世衛(wèi)組織預(yù)測(cè)，2030年嚴(yán)重抑郁障礙（MDD）將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的首要挑戰(zhàn)【1, 2】。目前中國(guó)患有抑郁障礙的人數(shù)約為9500萬。抑郁障礙的主要癥狀表現(xiàn)為顯著而持久的心境低落、興趣減退、快感缺乏、思維遲緩、認(rèn)知功能受損【2】。每年有超過70萬人因抑郁而選擇自殺【1, 2】。目前治療主要包括抗抑郁藥物、心理治療以及一系列非藥物性治療手段，后者包括電休克療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等【3】。目前臨床使用的抗抑郁藥物普遍存在著起效緩慢、有效率低、不良反應(yīng)多及用藥后復(fù)發(fā)率高等問題【2, 3】。單次注射低劑量的NMDA受體阻斷劑氯胺酮能夠達(dá)到快速且持續(xù)的抗抑郁效果【4, 5】。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示氯胺酮在療效和安全性方面仍然存在很大的挑戰(zhàn)【4, 5】。還有一部分的TRD患者對(duì)氯胺酮治療無效【4, 5】。因此，迫切需要研究抑郁障礙的關(guān)鍵新靶點(diǎn)，深入了解新靶點(diǎn)作用機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)開發(fā)首創(chuàng)性新型藥物。

曹聰課題組前期研究發(fā)現(xiàn)并確立Gαi1/3（G蛋白抑制型α亞基1和3）作為抑郁障礙核心新靶點(diǎn)。Gαi1/3在抑郁模型中表達(dá)顯著下調(diào)。小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元特異性敲減（nKD）或者條件性敲除（cKO）Gαi1/3后誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為【6, 7】；反之，CMS模型鼠海馬區(qū)注射Gαi3過表達(dá)病毒則緩解CMS小鼠抑郁樣行為【6】。海馬等腦區(qū)BDNF及其信號(hào)減弱與抑郁癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)【8】。前期機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在BDNF刺激下，Gαi1/3和TrkB互作并介導(dǎo)下游Akt-mTOR等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；而Gαi1/3敲除、敲減顯著抑制BDNF誘導(dǎo)的下游信號(hào)活化，海馬神經(jīng)元樹突數(shù)目、長(zhǎng)度及單位距離樹突棘的數(shù)目亦顯著下降，從而創(chuàng)新性地揭示了該蛋白通過介導(dǎo)BDNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而跨越傳統(tǒng)GPCR信號(hào)范疇的新功能。

2026年3月31日，蘇州大學(xué)曹聰課題組在Science Signaling以封面論文在線發(fā)表題為The protein RAB5IF promotes BDNF signaling by stimulating the SUMOylation of Gαi1/3 to reduce depressive-like behaviors in mice 的研究論文【9】。該論文揭示了抑郁狀態(tài)下除Gαi1/3蛋白表達(dá)下調(diào)外，還存在翻譯后修飾（PTM）功能異常。運(yùn)用質(zhì)譜分析等技術(shù)發(fā)現(xiàn)Gαi1/3蛋白在Lys277位點(diǎn)的類泛素樣修飾（SUMO）是其與TrkB受體形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物并激活下游Akt-mTOR通路的關(guān)鍵，該修飾受線粒體蛋白R(shí)AB5IF（RAB5交互因子）調(diào)控的Sumo2翻譯所驅(qū)動(dòng)。RAB5IF通過選擇性增強(qiáng)Sumo2 mRNA的翻譯效率來上調(diào)其蛋白水平。SUMO2是形成TrkB-SUMO2-Gαi1/3復(fù)合物及激活下游信號(hào)通路的關(guān)鍵；而敲低SUMO2會(huì)阻斷TrkB與Gαi1/3的結(jié)合，并顯著降低下游信號(hào)活化。

在體外培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中，敲減RAB5IF導(dǎo)致線粒體片段化、線粒體嵴的數(shù)量降低，引發(fā)線粒體功能障礙；并抑制BDNF誘導(dǎo)的下游信號(hào)活化，減少神經(jīng)元樹突復(fù)雜性、單位距離內(nèi)樹突數(shù)目和突觸數(shù)量；反之，過表達(dá)RAB5IF則促進(jìn)BDNF下游信號(hào)活化，增加神經(jīng)元樹突復(fù)雜性、單位距離內(nèi)樹突棘數(shù)目和突觸數(shù)量。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元特異性敲減RAB5IF誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣行為，并顯著抑制海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的樹突復(fù)雜性、樹突數(shù)目和突觸密度。在慢性溫和應(yīng)激（CMS）抑郁模型小鼠海馬組織中RAB5IF表達(dá)水平顯著下降；而小鼠海馬神經(jīng)元特異性過表達(dá)RAB5IF則緩解小鼠的抑郁樣行為，并抑制CMS誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gαi1/3第277位賴氨酸（Lys277）的SUMO化修飾是BDNF誘導(dǎo)形成TrkB-SUMO2-Gαi1/3復(fù)合物及激活下游信號(hào)通路所必需的。海馬神經(jīng)元特異性敲低SUMO2，或海馬神經(jīng)元過表達(dá)無法進(jìn)行SUMO化修飾的Gαi1/3突變（K277R），均會(huì)抑制BDNF信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。

綜上，該論文闡明了由Gαi1/3表達(dá)下調(diào)以及由RAB5IF-SUMO2驅(qū)動(dòng)的SUMO化修飾障礙所構(gòu)成的“表達(dá)-功能”雙重受損模式，協(xié)同阻斷BDNF信號(hào)，介導(dǎo)抑郁樣行為。為抑郁障礙的精準(zhǔn)干預(yù)提供了全新的信號(hào)靶點(diǎn)。

RAB5IF介導(dǎo)Gαi1/3的SUMO化修飾強(qiáng)化BDNF信號(hào)拮抗抑郁樣行為

然而，中樞神經(jīng)元并非孤立存在，其結(jié)構(gòu)與功能的維持高度依賴于腦內(nèi)微血管網(wǎng)絡(luò)提供的微環(huán)境支持。抑郁障礙患者腦內(nèi)存在以血腦屏障通透性增加、微血管密度降低及血流動(dòng)力學(xué)下降為特征的“血管-神經(jīng)”穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而影響氧氣和營(yíng)養(yǎng)物輸送到關(guān)鍵腦區(qū)進(jìn)而加劇抑郁癥狀【10-13】。VEGF是關(guān)鍵的促血管新生因子之一。曹聰課題組前期研究發(fā)現(xiàn)Gαi1/3位于VEGFR2信號(hào)復(fù)合物中。Gαi1/3敲低、敲除后抑制VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2內(nèi)吞及下游信號(hào)活化，并抑制血管新生【14】。

近期，蘇州大學(xué)曹聰課題組在Nature Communications發(fā)表了題為Endothelial RAB5IF is required for pathological and developmental retinal angiogenesis 的研究論文。該研究證實(shí)RAB5IF-SUMO2促Gαi1/3的SUMO化修飾在血管新生中的關(guān)鍵作用。

單細(xì)胞測(cè)序與體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)RAB5IF在病理性新生血管簇的內(nèi)皮細(xì)胞中顯著富集。內(nèi)皮特異性敲低及條件性敲除RAB5IF后抑制病理性新生血管。蛋白質(zhì)組學(xué)分析鎖定SUMO2為其核心下游靶點(diǎn)。RAB5IF的缺失會(huì)下調(diào)RPS23等核糖體蛋白，導(dǎo)致80S核糖體與Sumo2 mRNA的結(jié)合受阻，從而在翻譯起始階段抑制SUMO2的蛋白合成。SUMO2介導(dǎo)的Gαi1/3 SUMO化修飾，是其與VEGF受體VEGFR2結(jié)合并激活下游信號(hào)通路的必要條件【15】。而內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)RAB5IF缺失導(dǎo)致的Gαi1/3 SUMO化修飾障礙從而抑制VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻礙血管新生【15】。因此，內(nèi)皮細(xì)胞中的RAB5IF-SUMO2異常降低Gαi1/3 SUMO化修飾水平，導(dǎo)致血管新生受阻并破壞了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持，建立了從血管內(nèi)皮功能失活到神經(jīng)元功能損傷的完整理論邏輯。

RAB5IF-SUMO2促Gαi1/3的SUMO化修飾介導(dǎo)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并促血管新生

1.https://doi.org/10.1126/scisignal.aec8898

2.https://doi.org/10.1038/s41467-025-66212-x

制版人：十一

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