軟腦膜轉移是肺癌、乳腺癌等實體瘤最致命的中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥——腫瘤細胞一旦侵入腦脊液，患者自然生存期僅約兩個月，且伴隨劇烈頭痛、認知衰退等嚴重癥狀。臨床治療始終面臨一個根本困境：在轉移發(fā)生的極早期，腫瘤細胞如何遠程“改造”中樞屏障，為后續(xù)入侵鋪平道路？這一認知盲區(qū)，導致早期預警與干預手段長期缺失。

復旦大學遲喻丹長期聚焦中樞神經系統(tǒng)屏障系統(tǒng)研究。2024年，團隊在Nature Cancer首次揭示了腫瘤細胞如何“撬開”硬腦膜屏障——通過SPP1分子驅動硬腦膜中的邊界相關巨噬細胞突破受損結構，遷移至腦脊液中形成免疫抑制微環(huán)境，為理解腫瘤如何突破中樞第一道防線提供了全新視角（詳見BioArt報道：）。

從血管穩(wěn)態(tài)到中樞入侵：腦膜轉移瘤貫穿始終的“非主流”路線

在持續(xù)探索中樞屏障的過程中，團隊將目光投向了血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性。2026年3月，團隊與朱巍教授合作在Cell Reports發(fā)表研究成果，從表觀轉錄組學層面揭示了腦動靜脈畸形中血管由“穩(wěn)定”走向“破裂”的分子基礎。這一發(fā)現(xiàn)不僅為腦血管疾病提供了全新認識框架，更激發(fā)了團隊新的研究靈感：血管屏障的完整性，可能是腫瘤細胞入侵中樞的核心“開關”。

基于這一洞察，2026年4月3日，該團隊在NatureCancer上發(fā)表了文章Leptomeningeal metastatic cancer cells induce a permissive choroid plexus vasculature through extracellular-vesicle-derived 5-HIAA signaling。最新研究將視角聚焦于中樞邊界的另一道關鍵防線——脈絡叢血管屏障，深入揭示了腫瘤細胞在抵達中樞之前，如何遠程“異化”這一結構，為自身入侵鋪平道路。這種轉移路徑與傳統(tǒng)的中樞神經系統(tǒng)原發(fā)腫瘤截然不同：膠質瘤等原發(fā)腫瘤在腦內“就地起勢”，而腦膜轉移瘤在萌芽期則上演了一場“遠程預謀”——腫瘤細胞在千里之外的外周，通過細胞外囊泡遞送代謝分子5-HIAA，精準靶向脈絡叢血管內皮細胞，提前瓦解中樞邊界的防御體系，待“防線崩潰”后再從容定植。

這是一條“非主流”的轉移路線，卻正是腦膜轉移瘤最致命的狡猾之處。

脈絡叢：中樞邊界的“第一道防線”如何被攻破？

脈絡叢是血—腦脊液屏障的核心結構，也是腫瘤細胞進入軟腦膜間隙的關鍵門戶。研究團隊通過構建乳腺癌、肺癌來源的軟腦膜轉移小鼠模型，精準定義了疾病進展的關鍵窗口期：腫瘤細胞接種后第7天，中樞神經系統(tǒng)內尚無癌細胞檢出，但7天后腫瘤細胞將逐步在脈絡叢完成定植。這一“轉移前階段”成為研究腫瘤遠程調控中樞微環(huán)境的核心窗口。

基于這一模型，團隊聯(lián)合腦脊液非靶向代謝組學與MALDI-MSI空間代謝組學技術，發(fā)現(xiàn)：即使在癌細胞尚未到達中樞的階段，脈絡叢已發(fā)生全面的代謝重編程，數(shù)百種代謝物表達異常，氨基酸代謝與脂質代謝兩大核心通路顯著重塑。

更為關鍵的是，這一階段脈絡叢的血管結構與功能發(fā)生了全面“異化”：血管形態(tài)呈現(xiàn)異常迂曲的“腫瘤樣”改變，伴隨血流動力學紊亂與血管屏障完整性破壞。這種病理改變具有高度的脈絡叢組織特異性，在機體其他血管屏障結構中并未出現(xiàn)——這意味著，腫瘤細胞在“抵達戰(zhàn)場”之前，已經遠程改寫了中樞邊界的“地形圖”。

5-HIAA：腫瘤細胞遠程“投遞”的致命信使

通過對腦脊液與腦組織差異代謝物的交叉驗證，團隊鎖定了色氨酸代謝終產物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）為核心功能分子。該分子在轉移前階段的腦脊液與脈絡叢中特異性顯著升高，并在軟腦膜轉移患者樣本中得到驗證。

進一步研究證實，脈絡叢中升高的5-HIAA并非來自中樞局部合成，而是直接來源于外周原發(fā)腫瘤細胞。腫瘤細胞通過分泌攜帶大量5-HIAA的細胞外囊泡（EVs），經血液循環(huán)靶向遞送至脈絡叢血管內皮細胞——在癌細胞抵達中樞之前，一封“投名狀”已經送達，提前瓦解了中樞邊界的防御體系。

機制層面，5-HIAA作為芳香烴受體（AHR）的內源性配體，進入血管內皮細胞后直接激活AHR通路，破壞血管屏障的核心結構，最終造成脈絡叢血管內皮屏障完整性喪失，為癌細胞穿越血管屏障、完成中樞定植創(chuàng)造條件。

從機制到轉化：讓“腦膜轉移”變得可預警、可干預

通過構建血管內皮細胞特異性AHR敲除小鼠模型，團隊證實阻斷AHR信號可完全抑制5-HIAA誘導的脈絡叢血管病理改變，同時顯著抑制癌細胞在脈絡叢的早期定植與軟腦膜轉移的發(fā)生。藥物抑制5-HIAA合成或阻斷腫瘤細胞外囊泡釋放，同樣能夠逆轉脈絡叢血管的異常改變，有效延緩疾病進展。

這一發(fā)現(xiàn)兼具診斷與治療雙重價值：

診斷層面，血液與腦脊液中的5-HIAA可作為軟腦膜轉移早期診斷的潛在生物標志物；

治療層面，5-HIAA-AHR軸明確了關鍵可靶向干預通路，為早期攔截與精準治療提供了全新方向。

而本次研究的突破在于：將“轉移前微環(huán)境”的經典理論拓展至中樞神經系統(tǒng)軟腦膜轉移范疇，揭示了腫瘤細胞通過細胞外囊泡遞送代謝分子、遠程靶向調控中樞邊界血管屏障的全新模式。這種路徑難以被腦部原發(fā)腫瘤所模仿——原發(fā)腫瘤缺乏這種“早期遠控”的先天條件，而腦膜轉移瘤恰恰利用中樞屏障系統(tǒng)的解剖弱點，演繹了一場從早到晚、由外而內，有組織、有預謀的精準突圍，以迅雷之勢攻入中樞。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腦膜轉移瘤獨特的致病規(guī)律，更提示我們：要真正攔截這類腫瘤，戰(zhàn)場不應局限在中樞內部，而應前移至腫瘤細胞尚未抵達的“轉移前階段”。

值得一提的是，美國Fred Hutchinson癌癥中心Cyrus Ghajar教授發(fā)表了News & Views文章A tumor-derived metabolite primes the leptomeningeal pre-metastatic niche，高度評價該研究在軟腦膜轉移研究中的概念性突破。評論指出，該研究開創(chuàng)性地將“轉移前生態(tài)位”理論拓展至軟腦膜體系，填補了該領域二十年的理論盲區(qū)。尤為關鍵的是，原文揭示了一個反直覺的事實：腫瘤在播散至軟腦膜之前，已通過細胞外囊泡遠程遞送代謝物5-HIAA，提前改造了脈絡叢血管——將其變成為自己敞開的轉移大門，而AHR信號正是這扇門的分子鎖扣。這一發(fā)現(xiàn)不僅將轉移前生態(tài)位的版圖首次完整延伸至中樞神經界面，更將脈絡叢血管鎖定為軟腦膜轉移的戰(zhàn)略關口，為這一難治性疾病提供了早期預防性干預的精準靶點。

遲喻丹課題組長期致力于中樞神經系統(tǒng)屏障系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境研究，從免疫微環(huán)境重塑、代謝重編程、表觀轉錄調控等多個維度，系統(tǒng)揭示中樞屏障在腫瘤腦轉移及腦血管疾病中的動態(tài)演變規(guī)律，并致力于將基礎研究成果向臨床轉化，推動中樞神經系統(tǒng)疾病診療模式從被動干預走向主動預測與精準治療。課題組依托復旦大學腦科學轉化研究院、華山醫(yī)院、華東醫(yī)院、腫瘤醫(yī)院，擁有完善的多組學平臺、高分辨動態(tài)成像系統(tǒng)、臨床前動物模型及國際頂尖的臨床研究平臺。團隊氛圍活躍，科研資源充沛?，F(xiàn)誠聘博士后2-3名。如果你愿在基礎與臨床交叉的前沿領域深耕，歡迎加入我們，一起探索中樞神經系統(tǒng)疾病的新邊界。請投遞個人簡歷。期待與你一起在“非主流”道路上策馬奔騰！

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01145-y

制版人： 十一

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