近日，中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心李大鵬團隊一項發(fā)表在頂尖學術(shù)期刊《Cell》上的重磅研究，首次完整闡明了煙草中關鍵生物堿——尼古丁的全程生物合成路徑。該研究不僅破解了困擾學界長達七十余年的科學謎題，還揭示了一種獨特的、在液泡膜上組裝的“五組分代謝區(qū)室”，該結(jié)構(gòu)像一個高效的“分子流水線”，協(xié)同催化尼古丁的合成與轉(zhuǎn)運。這一發(fā)現(xiàn)為理解植物復雜天然產(chǎn)物的合成邏輯及未來在合成生物學領域的應用提供了全新范式。

圖形摘要

從迷霧到清晰：糖基化是隱藏的關鍵步驟

多維組學揭示尼古丁生物合成的時空同步化基因模塊

該研究團隊通過信息理論指導的多組學分析，包括代謝組、轉(zhuǎn)錄組、單細胞測序和代謝數(shù)量性狀位點分析，意外發(fā)現(xiàn)糖基化相關基因與已知的尼古丁合成基因高度協(xié)同表達。深入探究后，他們揭示了隱藏的糖基化步驟是耦合反應得以順利進行的核心“鑰匙”。

具體而言，完整的通路如下：煙酸首先被一個尿苷二磷酸糖基轉(zhuǎn)移酶催化，生成煙酸-N-葡萄糖苷。隨后，這個糖基化產(chǎn)物被還原酶A622還原并活化，進而與來自另一條合成路徑的N-甲基吡咯啉陽離子，通過一個立體選擇性的分子間曼尼希樣反應進行縮合。形成的中間體接著被一個黃連堿橋酶類似物氧化，最后經(jīng)由一個β-葡萄糖苷酶水解除去糖基，最終生成尼古丁。

一個意外的無尼古丁品系結(jié)合基于信息論的非靶向代謝組學揭示NAMN水解酶與糖基化中間代謝物參與尼古丁生物合成

分子流水線：液泡膜上的五組分代謝區(qū)室

尼古丁的體外與體內(nèi)生物合成及工程化

令人驚嘆的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)催化上述步驟的五個關鍵蛋白（NaUGT1, NaA622, NaBBL2, NaBGL1 和轉(zhuǎn)運蛋白NaMATE1）并非獨立工作，而是在煙草根細胞的液泡膜上動態(tài)組裝成一個多酶“代謝區(qū)室”。

通過雙分子熒光互補、熒光壽命成像-熒光共振能量轉(zhuǎn)移等多種技術(shù)，研究證實了這些蛋白之間存在直接的相互作用。這個在膜上形成的蛋白復合體就像一條高度組織化的“分子裝配線”，能夠?qū)⒉环€(wěn)定的中間產(chǎn)物在不同酶活性位點間進行“通道化”傳遞，防止其擴散或被其他反應消耗，從而極大提高了合成效率，并避免了毒性中間體在細胞中積累對植物自身造成傷害。

這個代謝區(qū)室巧妙地解決了尼古丁生物合成中的“自體毒性”難題，它將高活性、有潛在毒性的中間產(chǎn)物的合成、轉(zhuǎn)化與最終產(chǎn)物向液泡的轉(zhuǎn)運過程在空間上整合在一起，是自然進化出的精妙解決方案。

植物體內(nèi)的蛋白質(zhì)相互作用揭示多酶蛋白復合物在液泡膜上形成，促進通道化的尼古丁生物合成與運輸

應用潛力：異源重建通路，賦能作物抗蟲

在異源植物物種中重建尼古丁生物合成與運輸代謝區(qū)室可賦予增強的抗蟲性

為驗證該通路的完整性與應用潛力，研究團隊成功在非煙草植物（如番茄、茄子和豌豆）的葉片中，通過導入包括NaMATE1轉(zhuǎn)運蛋白在內(nèi)的全套合成基因，實現(xiàn)了尼古丁的從頭合成。結(jié)果顯示，包含NaMATE1的完整代謝區(qū)室重建，能顯著提高異源植物中的尼古丁產(chǎn)量。

更重要的是，表達了該尼古丁合成通路的豌豆植株，對害蟲斜紋夜蛾幼蟲表現(xiàn)出顯著的抗性。與對照相比，取食工程植株的幼蟲體重增長減半，死亡率顯著升高。這證明，利用合成生物學手段將尼古丁等防御性生物堿的通路轉(zhuǎn)入其他作物，是開發(fā)新型抗蟲作物的可行策略。

研究意義與未來展望

此項研究不僅完整繪制了尼古丁的生物合成藍圖，揭示了糖基化修飾和動態(tài)代謝區(qū)室在植物天然產(chǎn)物合成中的核心作用，更重要的是，它為解決其他具有復雜“支架形成”步驟的植物生物堿合成難題提供了全新思路和研究范式。所發(fā)現(xiàn)的代謝區(qū)室組裝原理，也為未來在微生物或植物底盤細胞中高效、定向合成高價值手性天然產(chǎn)物提供了關鍵的設計原則。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00335-1

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