實(shí)體瘤微環(huán)境普遍存在營養(yǎng)匱乏、血供不足等應(yīng)激狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞需通過代謝重編程實(shí)現(xiàn)惡性增殖與存活。谷氨酰胺作為核心營養(yǎng)物質(zhì)，在維持三羧酸循環(huán)、生物合成及氧化還原穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要，多種腫瘤因此呈現(xiàn)顯著的谷氨酰胺依賴。自噬是腫瘤應(yīng)對營養(yǎng)應(yīng)激的重要適應(yīng)性機(jī)制，但其在谷氨酰胺匱乏下的精密調(diào)控通路尚未被完全闡明。

2026年3月24日，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院吳緬教授聯(lián)合鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院范天黎教授、金雷教授，在Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS) 在線發(fā)表題為A CHKA-PML autophagy checkpoint enables tumors to evade glutamine starvation的研究成果，系統(tǒng)揭示了腫瘤應(yīng)對谷氨酰胺匱乏的關(guān)鍵代謝適應(yīng)機(jī)制。

該研究首次鑒定出一條全新的CHKA–PML–WIPI2信號軸，將谷氨酰胺應(yīng)激與自噬激活緊密偶聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺缺乏可誘導(dǎo)膽堿激酶α（CHKA）發(fā)生單體化并獲得非經(jīng)典蛋白激酶活性，進(jìn)而磷酸化早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（PML）并驅(qū)動其向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位。胞質(zhì)PML通過調(diào)控自噬關(guān)鍵蛋白WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域磷酸肌醇相互作用蛋白2（WIPI2）的SUMO化修飾，阻斷其泛素化降解，最終增強(qiáng)自噬流、維持腫瘤細(xì)胞在谷氨酰胺饑餓下的存活與增殖。該研究不僅重新定義了代謝酶CHKA作為谷氨酰胺應(yīng)激感受器的全新功能，拓展了代謝酶“兼職”激酶功能的理論范式，更為谷氨酰胺依賴型腫瘤提供了全新的分子機(jī)制與潛在治療靶點(diǎn)。

模式機(jī)理圖

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2523253123

制版人： 十一

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