在復(fù)雜多變的環(huán)境中，生物體必須不斷判斷“哪些信息值得關(guān)注”，并據(jù)此快速調(diào)整行為策略。這種對外界刺激重要性的評估過程被稱為顯著性（salience）加工，是學(xué)習(xí)形成和適應(yīng)性行為的基礎(chǔ)。當顯著性加工出現(xiàn)異常時，個體可能會錯誤地高估或忽略環(huán)境中的關(guān)鍵信息，這一過程被認為與精神分裂癥、自閉癥等多種精神疾病中的認知、情緒及行為障礙密切相關(guān)。

大量研究表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex,mPFC）在刺激加工、信息篩選和關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)中發(fā)揮核心作用。然而，在細胞與環(huán)路層面，究竟是哪些特定神經(jīng)元負責檢測刺激顯著性？這些神經(jīng)元又如何在學(xué)習(xí)過程中調(diào)控行為輸出？長期以來仍缺乏直接證據(jù)。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/松江研究院呂江騰團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院邰一琳團隊，在Nature Communications 發(fā)表研究論文 Prefrontal chandelier cells encode stimulus salience to influence learning in male mice，系統(tǒng)揭示了前額葉皮層顯著性加工的關(guān)鍵神經(jīng)元機制。

該研究聚焦于 mPFC 中一類特殊的抑制性中間神經(jīng)元——吊燈細胞（chandelier cells, ChCs）。與多數(shù)抑制性神經(jīng)元作用于樹突或胞體不同，吊燈細胞選擇性支配錐體神經(jīng)元的軸突起始段（axon initial segment, AIS），這是動作電位產(chǎn)生的關(guān)鍵部位。研究發(fā)現(xiàn)，吊燈細胞并非簡單抑制神經(jīng)活動，而是作為顯著性信息的關(guān)鍵編碼單元，參與調(diào)控聯(lián)合學(xué)習(xí)的形成。

研究人員利用遺傳學(xué)和病毒工具，特異性標記并記錄了自由活動小鼠 mPFC 中吊燈細胞的鈣信號活動。結(jié)果顯示，吊燈細胞可被多種感覺刺激顯著激活，包括聲音、水獎勵和電擊等。值得注意的是，這種反應(yīng)不依賴刺激的情緒效價：無論是正性、負性還是中性刺激，吊燈細胞均表現(xiàn)出穩(wěn)定激活。相比之下，其他抑制性中間神經(jīng)元（如 PV 或 SST 細胞）則呈現(xiàn)明顯的效價依賴性反應(yīng)。這一結(jié)果提示，吊燈細胞并不編碼“好”或“壞”，而更可能參與判斷刺激“是否重要”。

進一步研究顯示吊燈細胞對“新奇刺激”高度敏感。顯著性的一個核心特征是新奇性。在頭固定條件下重復(fù)呈現(xiàn)同一刺激時，吊燈細胞在刺激首次出現(xiàn)時產(chǎn)生強烈反應(yīng)，而隨著刺激反復(fù)出現(xiàn)，其活動迅速減弱，表現(xiàn)出明顯的習(xí)慣化。這一過程在不同感覺模態(tài)和不同效價刺激中均一致出現(xiàn)。值得強調(diào)的是，這種新奇性相關(guān)的適應(yīng)反應(yīng)在其他抑制性中間神經(jīng)元中并未觀察到，進一步凸顯了吊燈細胞在顯著性檢測中的獨特作用。

顯著性不僅來自“新不新”，也來自“強不強”。研究發(fā)現(xiàn)，在刺激強度不斷變化的環(huán)境中，吊燈細胞的編碼策略會發(fā)生轉(zhuǎn)變。在早期階段，吊燈細胞主要對刺激新奇性做出反應(yīng)，而不區(qū)分強度；但在經(jīng)歷大量、隨機變化的刺激后，吊燈細胞逐漸開始根據(jù)刺激強度調(diào)節(jié)自身活動。例如，在水獎勵任務(wù)中，吊燈細胞在后期對大體積獎勵表現(xiàn)出更強的鈣信號反應(yīng)。這一結(jié)果表明，吊燈細胞的強度顯著性編碼是經(jīng)驗依賴且可塑的。

顯著性加工并非由前額葉皮層單獨完成。研究進一步解析了吊燈細胞的上游環(huán)路，發(fā)現(xiàn)前島葉皮層（anterior insula, AI）和丘腦室旁核（paraventricular thalamus, PVT）作為顯著性網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，通過差異化突觸輸入?yún)f(xié)同調(diào)控吊燈細胞活動。抑制 AI 或 PVT 及其至前額葉的投射，會顯著削弱吊燈細胞對新奇刺激的適應(yīng)反應(yīng)，并破壞其對刺激強度的編碼能力。

顯著性不僅是先天屬性，也可以通過學(xué)習(xí)獲得。研究人員采用痕跡恐懼條件化任務(wù)（trace fear conditioning），考察吊燈細胞在聯(lián)合學(xué)習(xí)中的作用。在學(xué)習(xí)前，一個已變得熟悉的聲音刺激幾乎不再激活吊燈細胞；但當該聲音與電擊建立預(yù)測關(guān)系后，吊燈細胞對這一條件刺激的反應(yīng)重新增強。同時，對無條件刺激的反應(yīng)也隨學(xué)習(xí)而被維持。當研究人員抑制島葉或丘腦到前額葉的投射時，這種學(xué)習(xí)相關(guān)的吊燈細胞反應(yīng)增強不再出現(xiàn)，動物的學(xué)習(xí)效果也顯著下降。

最后，研究團隊直接操控吊燈細胞的活動水平，檢驗其在學(xué)習(xí)中的因果作用。結(jié)果顯示：直接使用光遺傳手段抑制吊燈細胞活動會削弱學(xué)習(xí)效果；有趣的是，當使用化學(xué)遺傳學(xué)手段長時程調(diào)控吊燈細胞的基礎(chǔ)活性時，會雙向調(diào)控其顯著性檢測能力并進一步促進或抑制學(xué)習(xí)。這種雙向調(diào)控明確證明，吊燈細胞介導(dǎo)的顯著性加工本身，是影響聯(lián)合學(xué)習(xí)效率的關(guān)鍵因素。

這項研究首次從細胞和環(huán)路層面揭示了內(nèi)側(cè)前額葉皮層的吊燈細胞是顯著性加工的重要執(zhí)行單元，它們整合來自島葉皮層和丘腦的輸入，動態(tài)編碼刺激的新奇性、強度和學(xué)習(xí)獲得的意義，并通過這一機制影響學(xué)習(xí)和行為。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對前額葉功能的理解，也為精神分裂癥、自閉癥等顯著性加工障礙相關(guān)疾病提供了潛在的細胞學(xué)解釋和干預(yù)靶點。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生張凱、實驗師邵孟孟、博士生孔慶丹為本文的共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/松江研究院呂江騰研究員和復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院邰一琳研究員為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68959-3

制版人： 十一

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