炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病與腸道菌群免疫耐受喪失密切相關(guān)?，F(xiàn)有治療聚焦于抑制過度免疫反應(yīng)，未直接干預(yù)宿主與菌群的免疫對話。

　　維生素D缺乏與IBD疾病活動度升高相關(guān)，既往研究表明其可調(diào)節(jié)腸道菌群組成和免疫細(xì)胞功能，但維生素D如何通過調(diào)控免疫球蛋白（IgA和IgG）與菌群的結(jié)合來恢復(fù)免疫耐受，尚缺乏系統(tǒng)性研究。

　　近日，來自斯坦福大學(xué)等機構(gòu)的研究團隊發(fā)表于Cell子刊Cell Reports Medicine的一項研究通過為期12周的維生素D干預(yù)試驗，結(jié)合IgA-seq、IgG-seq、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序及免疫組庫測序等多組學(xué)技術(shù)，首次系統(tǒng)揭示了維生素D在IBD患者中促進(jìn)腸道免疫耐受的分子機制。

　　標(biāo)題

　　一、研究背景

　　IgA是胃腸道黏膜分泌的主要抗體，通過與共生菌結(jié)合，在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而IgG與腸道菌群的結(jié)合則與腸道炎癥密切相關(guān)，可激活Fcγ受體介導(dǎo)的炎癥通路。

　　在IBD患者中，IgA和IgG與菌群的結(jié)合模式異常，且與疾病活動度相關(guān)。然而，目前尚缺乏調(diào)控Ig結(jié)合菌群的臨床策略。

　　維生素D作為一種安全、易干預(yù)的營養(yǎng)素，既往研究已發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性、增強有益菌豐度，并對B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。維生素D可抑制B細(xì)胞增殖和漿細(xì)胞分化，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，并調(diào)控腸道歸巢整合素α4β7的表達(dá)。

　　然而，維生素D能否通過調(diào)控Ig與菌群的結(jié)合來恢復(fù)免疫耐受，這一問題尚未得到解答。

　　本研究旨在探究維生素D對IBD患者IgA和IgG結(jié)合腸道菌群的影響，并結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和免疫組庫測序，揭示其潛在的細(xì)胞和分子機制。研究假設(shè)為：維生素D通過增強IgA與有益菌的結(jié)合、減少IgG與促炎菌的結(jié)合，并誘導(dǎo)α4β7+調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，從而恢復(fù)腸道免疫耐受。

　　摘要總結(jié)

　　二、方法與結(jié)果

　　1.研究設(shè)計：48例IBD患者的12周干預(yù)

　　本研究納入48例低維生素D水平的IBD患者（平均基線水平18ng/mL），其中潰瘍性結(jié)腸炎占56.3%，克羅恩病占43.7%。所有患者接受每周5萬單位口服維生素D，持續(xù)12周。研究收集了干預(yù)前后的血液和糞便樣本，用于多組學(xué)檢測。

　　12周干預(yù)后，患者血清維生素D水平平均提升20ng/mL，糞便鈣衛(wèi)蛋白下降722μg/g，疾病活動度評分顯著改善（潰瘍性結(jié)腸炎下降3.2分，克羅恩病下降3.3分），生活質(zhì)量評分提升10.8分。

　　值得注意的是，所有患者在干預(yù)期間均未發(fā)生藥物調(diào)整或新發(fā)抗生素暴露，排除了混雜因素的干擾。

　　維生素 D 臨床試驗、樣本采集和處理概述

　　2.Ig結(jié)合菌群的轉(zhuǎn)變：IgA增加，IgG減少

　　維生素D干預(yù)后，糞便分泌型IgA水平顯著升高（+744.6 ng/mL），而糞便IgG水平呈非顯著性下降。

　　流式細(xì)胞分選結(jié)合16S測序顯示，維生素D使IgA-only結(jié)合菌群比例增加17.9%，使IgG-all結(jié)合菌群比例下降9.3%。在亞組分析中，這一趨勢在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中均一致。

　　維生素D可增加IBD患者腸道菌群中IgA的結(jié)合，同時降低IgG的結(jié)合

　　相關(guān)分析顯示，IgA結(jié)合菌群水平與血清維生素D水平呈正相關(guān)（r=0.408），而IgG結(jié)合菌群水平與疾病活動度（r=0.447）和糞便鈣衛(wèi)蛋白（r=0.439）呈正相關(guān)。這提示IgA結(jié)合菌群的增加可能具有保護(hù)性，而IgG結(jié)合菌群則反映炎癥狀態(tài)。

　　3.維生素D選擇性富集特定菌群

　　在菌群組成層面，維生素D雖未顯著改變整體菌群α多樣性和β多樣性，但對IgA和IgG結(jié)合菌群產(chǎn)生了選擇性調(diào)控：

　　1）IgA結(jié)合菌群：維生素D增加IgA與Lachnospiraceae、Blautia等產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌群的結(jié)合，同時減少與Proteobacteria等促炎菌群的結(jié)合。

　　2）IgG結(jié)合菌群：維生素D減少IgG與Proteobacteria、Enterococcaceae等促炎菌群的結(jié)合。

　　維生素 D 對 IgA 和 IgG 結(jié)合的腸道菌群的組成和預(yù)測的宏基因組功能具有不同的調(diào)節(jié)作用

　　功能預(yù)測分析顯示，維生素D改變了IgA結(jié)合菌群的氨基酸代謝、碳水化合物代謝和脂肪酸代謝。這些代謝變化與腸道免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

　　4.BAFF信號通路激活

　　單細(xì)胞RNA測序分析了37.5萬個外周血單個核細(xì)胞。維生素D干預(yù)后，雙陰性T細(xì)胞、cDC1樹突狀細(xì)胞、CD8效應(yīng)記憶T細(xì)胞增加，CD8初始T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞減少。

　　細(xì)胞互作分析顯示，維生素D增強了漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）與B細(xì)胞亞群的相互作用。BAFF信號通路是唯一定位于pDCs與B細(xì)胞之間的通路，通過TNFSF13B-TNFRSF13C和TNFSF13B-TNFRSF17配體-受體對介導(dǎo)。體外共培養(yǎng)證實，pDCs和活性維生素D共同存在才能顯著增加IgA+B細(xì)胞比例，提示維生素D通過pDCs促進(jìn)IgA類轉(zhuǎn)換。

　　scRNA-seq揭示了維生素D對IBD患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）組成以及樹突狀細(xì)胞與B細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的影響

　　5.BCR/TCR組庫重塑

　　維生素D干預(yù)后，BCR和TCR克隆型數(shù)量呈增加趨勢，BCR中IGHA1同種型使用頻率顯著增加。差異分析識別出12個BCR和18個TCR克隆型發(fā)生顯著變化。

　　scBCR-seq和scTCR-seq揭示了維生素D對免疫庫的影響以及與Ig結(jié)合的腸道菌群相關(guān)的共享BCR和TCR克隆型

　　6.α4β7+調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞誘導(dǎo)

　　維生素D干預(yù)后，α4β7+CX3CR1 B調(diào)節(jié)細(xì)胞顯著增加，初始B細(xì)胞減少。軌跡分析顯示其處于B細(xì)胞分化最末端。體外共培養(yǎng)證實，pDCs和活性維生素D共同存在才能誘導(dǎo)其分化。該細(xì)胞與IgG-Firmicutes正相關(guān)，與IgA-Proteobacteria負(fù)相關(guān)。

　　scRNA-seq揭示了維生素D調(diào)控的a4β7+B細(xì)胞異質(zhì)性和a4β7+B細(xì)胞免疫表型

　　T細(xì)胞層面，維生素D增加α4β7+ T調(diào)節(jié)細(xì)胞（初始和細(xì)胞毒性），減少α4β7+γδ T細(xì)胞。T調(diào)節(jié)細(xì)胞與疾病活動度負(fù)相關(guān)（r=-0.8022），與IgG-Clostridiales、IgA-Lachnospiraceae正相關(guān)，與Proteobacteria負(fù)相關(guān)。

　　三、總結(jié)

　　這項研究首次通過多組學(xué)整合分析，系統(tǒng)揭示了維生素D在IBD患者中促進(jìn)腸道免疫耐受的機制。

　　核心發(fā)現(xiàn)包括：維生素D選擇性增加IgA與有益菌（Lachnospiraceae、Blautia）的結(jié)合，減少IgG與促炎菌（Proteobacteria、Enterococcaceae）的結(jié)合；通過增強pDC-B細(xì)胞BAFF信號促進(jìn)IgA類轉(zhuǎn)換；重塑BCR和TCR組庫并建立與特定菌群的關(guān)聯(lián)；誘導(dǎo)α4β7+CX3CR1 B調(diào)節(jié)細(xì)胞和α4β7+T調(diào)節(jié)細(xì)胞。

　　本研究的意義在于：第一，提供了首個前瞻性證據(jù)，證明維生素D可通過調(diào)控Ig結(jié)合菌群恢復(fù)腸道免疫耐受；第二，通過多組學(xué)整合，描繪了宿主免疫-菌群互作的完整圖譜；第三，為IBD的“精準(zhǔn)營養(yǎng)”干預(yù)提供了理論基礎(chǔ)。

　　未來研究應(yīng)進(jìn)一步探索維生素D誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞在IBD治療中的潛在應(yīng)用價值，以及不同維生素D水平對免疫耐受的劑量效應(yīng)關(guān)系。

　　參考資料：

　　[1]Gubatan J, Sojwal RS, et al. Multi-omics reveal vitamin D regulation of immune-gut microbiome interactions and tolerogenic pathways in inflammatory bowel disease. Cell Rep Med. 2026 Mar 26:102703. doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102703.

　　來源 | 梅斯學(xué)術(shù)

　　撰文 |Catherine

　　編輯 | VOX

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