在IL-4Rα這一黃金賽道，百億美金級(jí)的超級(jí)大單品度普利尤單抗與國產(chǎn)企業(yè)康諾亞的司普奇拜單抗，曾雙雄并立。然而，這一看似穩(wěn)固的格局卻在近期悄然生變——康方生物的曼多奇單抗與三生國健的SSGJ-611相繼申報(bào)上市，這使得待上市產(chǎn)品驟然增至五款，劍指同一靶點(diǎn)。

更令人矚目的是，在這場(chǎng)已趨白熱化的競(jìng)速中，還有多款創(chuàng)新藥和仿制藥產(chǎn)品已悄然步入臨床Ⅲ期。當(dāng)前國內(nèi)該靶點(diǎn)的競(jìng)爭已形成“1款進(jìn)口引領(lǐng)+1款國產(chǎn)已上市+5款申報(bào)上市+多款臨床后期”的梯隊(duì)格局。

圖1. 國內(nèi)臨床進(jìn)度居前的IL-4Rα單抗創(chuàng)新藥管線（資料來源：醫(yī)藥魔方）

未來兩到三年，隨著更多的國產(chǎn)藥品上市，國內(nèi)IL-4Rα單抗類產(chǎn)品恐將陷入激烈競(jìng)爭的局面。未來的競(jìng)爭將會(huì)是全方位的，麥濟(jì)生物創(chuàng)始人張成海博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

一場(chǎng)從單品突破到全面對(duì)壘的國產(chǎn)“攻防”戰(zhàn)，已然箭在弦上。

01

國內(nèi)藥企掀起全方位競(jìng)爭

賽諾菲度普利尤單抗是全球IL-4Rα領(lǐng)域的“霸主”，2025年全年度普利尤單抗的銷售額達(dá)157.14億歐元。度普利尤單抗作為一種精準(zhǔn)的IL-4Rα抑制劑，通過阻斷IL-4和IL-13這兩大核心致病因子的信號(hào)傳導(dǎo)，從上游全面抑制2型炎癥通路，最終達(dá)到控制疾病、修復(fù)屏障、改善癥狀的治療目的。度普利尤單抗目前已獲批用于治療特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、哮喘和慢性阻塞性肺疾病等多種2型炎癥相關(guān)疾病。

針對(duì)IL-4Rα靶點(diǎn)，國內(nèi)藥企正在積極推進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品的商業(yè)化。這些產(chǎn)品通過性價(jià)比、差異化的適應(yīng)癥和優(yōu)化給藥頻率等方式展開全方位競(jìng)爭。

■ 性價(jià)比優(yōu)勢(shì)是核心戰(zhàn)場(chǎng)

作為該領(lǐng)域目前唯一一款獲批上市的國產(chǎn)藥物，康諾亞的司普奇拜單抗展現(xiàn)出了明顯的性價(jià)比優(yōu)勢(shì)。京東APP價(jià)格顯示，與度普利尤單抗（商品名：達(dá)必妥，1432元/支）相比，司普奇拜單抗（商品名：康悅達(dá)，1039元/支）價(jià)格折扣近30%。

司普奇拜單抗2026年初納入醫(yī)保，進(jìn)一步緩解了患者的支付壓力，職工醫(yī)保自付約208-312元，居民醫(yī)保自付約416-624元。對(duì)于龐大的、對(duì)價(jià)格敏感的國內(nèi)患者群體，尤其是在基層醫(yī)療市場(chǎng)，性價(jià)比優(yōu)勢(shì)將成為影響患者決策的重要因素。

■ 從適應(yīng)癥中尋找差異化

康諾亞的司普奇拜單抗被NMPA批準(zhǔn)用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎之后，又先后獲批慢性鼻竇炎伴鼻息肉和季節(jié)性過敏性鼻炎兩項(xiàng)適應(yīng)癥。司普奇拜單抗也成為全球首個(gè)治療季節(jié)性過敏性鼻炎的IL-4Rα抗體藥物。

據(jù)報(bào)道，目前國內(nèi)過敏性鼻炎患病率已超過20%，意味著每5人中就有1人患有該病，患者總數(shù)已接近2.4億。臨床研究表明，對(duì)于常規(guī)治療（如鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗組胺藥）控制不佳的患者，加用司普奇拜單抗可顯著改善鼻部癥狀和生活質(zhì)量。司普奇拜單抗具有快速起效的特點(diǎn)，治療2天，患者鼻塞癥狀即可顯著改善。而且該產(chǎn)品能持續(xù)改善鼻部癥狀。與免疫療法長達(dá)2-3年的療程相比，使用司普奇拜單抗的患者依從性更高。

臨床結(jié)果表明，與常規(guī)療法和免疫療法相比，司普奇拜單抗作為一種生物制劑，直接針對(duì)2型炎癥的核心驅(qū)動(dòng)因子（IL-4和IL-13），為中重度過敏性鼻炎患者提供了全新的精準(zhǔn)治療路徑。通過布局過敏性鼻炎適應(yīng)癥，司普奇拜單抗避開了與度普利尤單抗的正面競(jìng)爭，并為自身尋找到了差異化的市場(chǎng)。

智翔金泰的泰利奇拜單抗目前也已申報(bào)上市，覆蓋了包括成人季節(jié)性過敏性鼻炎、成人中重度特應(yīng)性皮炎在內(nèi)的多項(xiàng)適應(yīng)癥。此外，泰利奇拜單抗針對(duì)慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)的研究也處于臨床Ⅲ期研究階段，智翔金泰同樣為泰利奇拜單抗定位了差異化的細(xì)分領(lǐng)域。

CSU是一種以反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹和腫脹為特征的皮膚疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)針對(duì)CSU的治療以抗組胺藥為首選治療藥物，約40%-50%的患者癥狀會(huì)獲得部分或完全緩解。對(duì)于抗組胺藥控制效果不好的患者，靶向IgE的單克隆抗體奧馬珠單抗成為抗組胺藥難治性CSU的二線治療方案。隨著奧馬珠單抗的劑量逐漸增加，部分CSU患者的癥狀仍然只能局部緩解，甚至一部分患者對(duì)奧馬珠單抗無效。

而泰利奇拜單抗（抗IL-4Rα）則從上游抑制2型炎癥，對(duì)那些由IL-4、IL-13等2型細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的CSU患者更有效。對(duì)于奧馬珠單抗應(yīng)答不足或不耐受的患者，泰利奇拜單抗提供了一種全新的治療選擇，并填補(bǔ)這部分患者的治療空白。泰利奇拜單抗有望成為首款靶向IL-4Rα的CSU治療藥物。

通過選擇差異化的適應(yīng)癥，司普奇拜單抗和泰利奇拜單抗避開了競(jìng)爭激烈的特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥，并為產(chǎn)品帶來新的治療場(chǎng)景。

■ 優(yōu)化給藥頻率，改善患者依從性

針對(duì)成人特應(yīng)性皮炎患者，度普利尤單抗的初始劑量為600mg（分兩次注射，每次300mg），維持劑量為每2周注射300mg。如果能開發(fā)更長效的注射劑產(chǎn)品，將會(huì)改善患者的依從性差，目前國內(nèi)企業(yè)正在這一方向展開研究。

三生國健的SSGJ-611在中國成人中重度特應(yīng)性皮炎患者中開展的Ⅲ期臨床研究中，表現(xiàn)出了較好的效果。在SSGJ-611維持治療至第52周時(shí)，短間隔（300mg，Q2W）和長間隔（300mg，Q4W）組分別有96.9%和95.8%的患者達(dá)到EASI-75（濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較基線改善至少75%）。

從Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)來看，短間隔組和長間隔組的EASI-75改善效果并沒有顯著差距。臨床數(shù)據(jù)支持SSGJ-611維持治療階段四周一次給藥。

樂德奇拜單抗是康乃德研發(fā)的一款I(lǐng)L-4Rα單抗，該產(chǎn)品在4周給藥一次的臨床試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果。麥濟(jì)生物的柯美奇拜單抗，則直接打出了“全球首個(gè)長效IL-4Rα單抗”的旗號(hào)?？旅榔姘輪慰鼓軌?qū)崿F(xiàn)每4周一次給藥，一年僅需注射13次，相較于度普利尤單抗等同靶點(diǎn)藥物，注射頻次和注射劑量直接減半，顯著提升了用藥依從性。

圖2. 國內(nèi)IL-4Rα單抗的差異化競(jìng)爭策略（資料來源：動(dòng)脈網(wǎng)整理）

據(jù)麥濟(jì)生物創(chuàng)始人張成海博士介紹，柯美奇拜單抗除了優(yōu)異的成藥性和高生物利用率，其Fc段還進(jìn)行了工程化改造，從而進(jìn)一步提高了抗體藥物在體內(nèi)的循環(huán)利用。這一結(jié)構(gòu)改進(jìn)使得柯美奇拜單抗的半衰期達(dá)到了同類產(chǎn)品的2倍，這是其實(shí)現(xiàn)長效作用的關(guān)鍵。

當(dāng)前在用藥環(huán)節(jié)，患者更多是基于用藥習(xí)慣或支付壓力選擇在維持階段延長用藥間隔，而這往往以損失療效為代價(jià)?？旅榔姘輪慰沟拈L效化設(shè)計(jì)滿足了患者的臨床需求，即在不損失療效，不提高單次給藥劑量的情況下延長用藥間隔。張成海博士認(rèn)為，隨著國內(nèi)IL-4Rα單抗研發(fā)的持續(xù)進(jìn)行，各家企業(yè)的產(chǎn)品將逐步覆蓋更多的適應(yīng)癥。在這種情況下，不同企業(yè)的產(chǎn)品在適應(yīng)癥上的差距將逐漸縮小。適應(yīng)癥覆蓋只是先后的問題，而不是有無的問題。同時(shí)，降低給藥頻率也是提高產(chǎn)品性價(jià)比的最強(qiáng)有力的武器。最終，這一領(lǐng)域比拼的還是通過更優(yōu)秀的產(chǎn)品力來更好地解決患者的臨床需求以及企業(yè)的商業(yè)化能力。

02

押注下一代雙抗產(chǎn)品

面對(duì)IL-4Rα單抗領(lǐng)域競(jìng)爭日益激烈的局面，一些創(chuàng)新藥企開始前瞻性布局雙抗類產(chǎn)品。

作為這一領(lǐng)域的“霸主”，賽諾菲也進(jìn)一步開發(fā)出了雙抗產(chǎn)品。目前賽諾菲的TSLP/IL-13雙抗Lunsekimig已經(jīng)啟動(dòng)COPD適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床，并有望打破2型炎癥通路療效天花板。相比于IL-4Rα靶點(diǎn)，TSLP位于炎癥反應(yīng)更上游，主要由受損的上皮細(xì)胞（如皮膚、氣道）釋放。IL-4Rα是2型炎癥的核心驅(qū)動(dòng)者，TSLP則是上游的“警報(bào)器”。因而同時(shí)靶向TSLP和IL-4Rα的雙特異性抗體，可以從“啟動(dòng)”和“執(zhí)行”兩個(gè)層面更全面地阻斷2型炎癥通路。

目前，Lunsekimig正探索哮喘、特應(yīng)性皮炎、COPD等多個(gè)適應(yīng)癥。

國內(nèi)企業(yè)也采用了類似的開發(fā)策略，在IL-4Rα單抗的基礎(chǔ)上，升級(jí)迭代出新一代的雙抗產(chǎn)品。目前康諾亞的CM512和康方生物的AK139在國內(nèi)均處于臨床Ⅱ期階段。

■ 康諾亞的TSLP/IL-13雙抗產(chǎn)品CM512半衰期可達(dá)70天

作為國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的IL-4Rα單抗，已上市的司普奇拜單抗展現(xiàn)了康諾亞的研發(fā)能力?；诠镜暮诵难邪l(fā)平臺(tái)，康諾亞又進(jìn)一步迭代出全球首款長效TSLP/IL-13雙阻斷劑CM512。CM512可同時(shí)靶向TSLP和IL-13，有效減少Th2細(xì)胞分化和IL-13等細(xì)胞因子釋放，從而更有效地治療2型炎癥相關(guān)疾病。

CM512在治療中重度特應(yīng)性皮炎患者中展現(xiàn)出快速的疾病控制能力。在首次給藥后第6周，50%的300mg組（擬定臨床推薦劑量）患者達(dá)到了EASI-75；在12周，300mg劑量組EASI-75應(yīng)答率進(jìn)一步提高到58.3%。

更重要的是，CM512半衰期長可達(dá)70天，遠(yuǎn)超賽諾菲的雙抗產(chǎn)品Lunsekimig（10天左右）。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，CM512展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，治療期不良事件（TEAE）及未報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAE）的總體發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

■ 康方生物的IL-4R/ST2雙抗產(chǎn)品AK139安全性良好

康方生物在研發(fā)曼多奇單抗的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步升級(jí)迭代出IL-4R/ST2雙抗產(chǎn)品AK139。IL-33作為預(yù)警素，與其特異性受體ST2結(jié)合后，激活下游信號(hào)通路，引發(fā)多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。AK139同時(shí)靶向IL-4R和ST2，能夠覆蓋與Th2型炎癥和非Th2型炎癥相關(guān)的多個(gè)上下游關(guān)鍵因子。

目前AK139已進(jìn)入II期臨床，覆蓋慢阻肺、重度哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、中重度特應(yīng)性皮炎及結(jié)節(jié)性癢疹等多個(gè)適應(yīng)癥。在臨床Ⅰ期劑量爬坡中，該產(chǎn)品顯示出良好的安全性。此外，AK139還采取了延長半衰期的設(shè)計(jì)，能夠提高患者依從性。

雖然在研的雙抗產(chǎn)品表現(xiàn)出較好的臨床效果、更長的半衰期，但這些產(chǎn)品能否獲批上市以及未來的商業(yè)化前景仍充滿著不確定性。畢竟基于已有的單抗產(chǎn)品，市場(chǎng)對(duì)雙抗產(chǎn)品有著更高的預(yù)期：即療效有提升，更長的給藥間隔和更好的安全性。

但是目前在研的雙抗產(chǎn)品臨床樣本量還比較小，很難在更大范圍內(nèi)證明其安全性和有效性。相對(duì)于度普利尤單抗這種安全性得到充分認(rèn)可（獲批兒童適應(yīng)癥）、積累全球超過100萬名患者有效數(shù)據(jù)的大單品來說，雙抗產(chǎn)品的商業(yè)化前景存在較大的不確定性。

03

從單點(diǎn)突破到全方位競(jìng)爭

未來，隨著更多的IL-4Rα單抗獲批上市，這一領(lǐng)域的競(jìng)爭也將從目前針對(duì)適應(yīng)癥、性價(jià)比和用藥間隔單一優(yōu)勢(shì)的比較發(fā)展到全面競(jìng)爭的階段。此外，雙抗產(chǎn)品也將為患者提供更多的選擇。

對(duì)于患者來說，在治療的不同階段，有可能采取不同的治療方案：在初始治療階段，控制瘙癢是核心訴求，患者可使用度普利尤單抗來改善癥狀；在維持階段，患者可使用療效略差但用藥間隔更長、患者依從性更好的單抗產(chǎn)品；對(duì)于那些使用單抗藥物療效不佳的患者，雙抗藥物有望實(shí)現(xiàn)更好的臨床治療效果。

對(duì)于企業(yè)來說， IL-4Rα單抗只是入場(chǎng)券，真正的競(jìng)爭在于后續(xù)管線的深度和廣度，即各家企業(yè)如何通過IL-4Rα單抗構(gòu)建自身免疫疾病領(lǐng)域的護(hù)城河，并為患者提供更多的治療方案。

在產(chǎn)品層面之外，商業(yè)化能力也是國產(chǎn)企業(yè)的重要突破口。國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)可以在全球市場(chǎng)為產(chǎn)品尋找出路。目前海外市場(chǎng)獲批上市的IL-4Rα單抗只有度普利尤單抗一款。通過拓展海外市場(chǎng)，企業(yè)可以打破IL-4Rα單抗在國內(nèi)面臨的激烈競(jìng)爭局面，在出海中尋求突圍。

*封面圖片來源：123rf

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