骨髓增生異常綜合征（MDS， myelodysplastic syndrome ）是遺傳復(fù)雜、表型多樣的克隆性血液腫瘤，表現(xiàn)為 多系 細(xì)胞發(fā)育異常，病態(tài)造血及難治性無效造血， MDS 患者的發(fā)病率正在逐年升高。 臨床上 MDS 患者的治療大多依賴于支持療法，迫切需要特異性靶向藥物的研發(fā)。 剪接因子 SRSF2 是 MDS 中 的高頻突變 基因， 該 突變驅(qū)動疾病惡性進(jìn)展的機(jī)制 及相應(yīng)的靶向治療策略急需 深入探究 。

2026 年 4 月 2 日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究 組聯(lián)合多家單位，在 Science Translational Medicine 期刊 發(fā)表研究成果， 題為： Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndrom e 。 該研究從表觀修飾、RNA剪接，代謝重編程及免疫調(diào)節(jié)等多個層面，系統(tǒng)揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在SRSF2突變型MDS中抑制免疫抑制性骨髓微環(huán)境形成及MDS發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)控作用，并提出了靶向CEACAM1-4/IL-1β通路的潛在治療策略。

研究團(tuán)隊首先對攜帶 SRSF2 突變的 MDS 患者骨髓 CD34? 造血干祖細(xì)胞 （ HSPC ） 進(jìn)行單細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄組 分析，發(fā)現(xiàn) SRSF2 突變的患者 中 造血干祖細(xì)胞向髓源抑制 性細(xì)胞（ MDSC ）的分化偏倚 增加， 炎性通路顯著激活，同時 SETD2 顯著低表達(dá) 且其低表達(dá)與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。在小鼠模型中 證實(shí)了 S etd 2 缺失 導(dǎo)致 Srsf2 P95H/+ 小鼠的 MDSC 異常擴(kuò)增， 顯著 促進(jìn) MDS 疾病進(jìn)展 ， 同時， SETD2 低表達(dá)的 SRSF2 突變的患者 及小鼠 骨髓中 IL-1β 水平顯著升高，多種 T 細(xì)胞的增殖與功能 受到抑制 ，最終 導(dǎo)致 免疫抑制性骨髓微環(huán)境 的形成 。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明， SETD2 通過催化 SRSF2 P95H 蛋白 的 第 17 號賴氨酸一甲基化和第 65 號賴氨酸二甲基化 修飾， 來 抑制 SRSF2 P95H 介導(dǎo)的 CEACAM1-4 異常剪接體的增加 ， 異常升高的 CEACAM1-4 剪接體 通過 激活 HSPC 中 JAK2-STAT3 信號通路，并上調(diào)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC7A11 的表達(dá)，導(dǎo)致胞內(nèi)胱氨酸 的 水平升高。 HSPC 中 胱氨酸的異常積累進(jìn)一步促進(jìn)炎性因子 IL-1β 和 IL1F9 的分泌， 從而 驅(qū)動 了 炎性微環(huán)境的形成， 增強(qiáng) 了 HSPC 向 多形核型髓源性抑制性細(xì)胞 （ PMN-MDSCs ） 的分化偏倚，抑制 了 骨髓微環(huán)境 中 T 細(xì)胞的功能，最終形成免疫抑制性骨髓微環(huán)境 ， 并加劇 了 MDS 的 疾病進(jìn)展。 在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊 證實(shí) ， 利用 IL-1β 單克隆抗體 靶向 CEACAM1-4/ IL-1β 通路可顯著緩解骨髓微環(huán)境 的 炎性 狀態(tài) 并延緩疾病進(jìn)展，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。該研究為理解MDS的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了新的理論依據(jù)，并為靶向治療策略的開發(fā)提供了重要線索。

本研究由中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后李子娟、博士生趙木英，上海市第六人民醫(yī)院王柔嘉醫(yī)師及海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉娜助理研究員為共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員、上海交通大學(xué) 附屬 瑞金醫(yī)院孫曉建研究員、上海市第六人民醫(yī)院常春康主任及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院賀鵬程主任為通訊作者。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adv1065

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！