肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱“漸凍癥”）和額顳葉癡呆（FTD）是兩類致死性神經(jīng)退行性疾病，目前仍缺乏有效治療手段。盡管二者在臨床表現(xiàn)上并不完全相同，但在遺傳背景和分子病理上高度重疊，因此被認(rèn)為屬于同一神經(jīng)退行性疾病譜系。圍繞 ALS/FTD 共同致病機(jī)制的解析，以及關(guān)鍵干預(yù)靶點(diǎn)的尋找，始終是該領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。

2026年3月30日 ，約翰霍普金斯大學(xué)Jiou Wang團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience發(fā)表題為UBQLN2LinksProteotoxicity withLipidMetabolism inNeurodegeneration的研究論文。該研究從蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)—脂代謝偶聯(lián)紊亂這一新視角出發(fā)，揭示了 UBQLN2 突變驅(qū)動(dòng) ALS/FTD 相關(guān)神經(jīng)退行性損傷的分子機(jī)制。

從蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡出發(fā)，尋找ALS/FTD共同病理樞紐

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡是神經(jīng)退行性疾病的重要病理特征，也是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞退行性損傷的關(guān)鍵因素之一。然而，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂如何進(jìn)一步聯(lián)動(dòng)其他關(guān)鍵病理過程，并共同推動(dòng)神經(jīng)元損傷，仍缺乏清晰機(jī)制。

UBQLN2 是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的關(guān)鍵因子，負(fù)責(zé)識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)泛素化異常蛋白，促進(jìn)其降解。其突變與遺傳性 ALS/FTD 密切相關(guān)。結(jié)構(gòu)上，UBQLN2 含有 UBL、STI1 樣區(qū)、UBA 以及特異性的 PXX 重復(fù)區(qū)；ALS 相關(guān)突變多集中于 PXX 區(qū)域，可影響其相分離、蛋白互作及底物清除功能，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。盡管 UBQLN2 被認(rèn)為是 ALS/FTD 研究中的關(guān)鍵分子，但UBQLN2 突變究竟通過哪些下游底物蛋白引發(fā)神經(jīng)退行性損傷，一直缺乏明確答案。

蛋白半衰期組提示：UBQLN2突變不僅影響蛋白毒性，還擾動(dòng)代謝穩(wěn)態(tài)

為回答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)首先分析了疾病突變型人源神經(jīng)元的蛋白半衰期組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種蛋白的半衰期顯著延長(zhǎng)，而這些蛋白主要富集于線粒體功能、脂質(zhì)代謝和神經(jīng)功能相關(guān)通路。這一結(jié)果提示，疾病相關(guān)的 UBQLN2 突變并不僅僅導(dǎo)致異常蛋白積累，還可能通過擾動(dòng)底物蛋白降解，進(jìn)一步破壞神經(jīng)元代謝穩(wěn)態(tài)，從而介導(dǎo)神經(jīng)損傷。這一發(fā)現(xiàn)也將研究視角從傳統(tǒng)的“蛋白毒性”進(jìn)一步推進(jìn)到“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡如何重塑神經(jīng)元代謝網(wǎng)絡(luò)”這一更深層次的問題。

鎖定關(guān)鍵底物：ILVBL和ALDH3A2連接蛋白穩(wěn)態(tài)與脂代謝異常

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合蛋白互作組分析，鑒定出 ILVBL 和 ALDH3A2 是 UBQLN2 的重要底物蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在代謝應(yīng)激條件下，這兩種蛋白在 UBQLN2 突變型神經(jīng)元中的半衰期明顯延長(zhǎng)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，ILVBL 和 ALDH3A2 作為脂肪酸代謝關(guān)鍵酶，參與脂滴與線粒體之間的代謝銜接。UBQLN2 突變通過影響這兩種酶的泛素化降解，導(dǎo)致脂滴—線粒體代謝偶聯(lián)失衡，并進(jìn)一步引發(fā)突觸囊泡功能障礙。也就是說，研究團(tuán)隊(duì)不僅找到了 UBQLN2 的關(guān)鍵下游底物，還由此串聯(lián)起了一條清晰的病理鏈條：

UBQLN2 突變 → 底物蛋白異常積累 → 脂滴-線粒體代謝偶聯(lián)紊亂 → 突觸囊泡功能障礙 → 神經(jīng)退行性損傷

這一機(jī)制將蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡與脂質(zhì)代謝異常兩大 ALS/FTD 關(guān)鍵病理過程有機(jī)連接起來，為理解不同病理環(huán)節(jié)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)提供了新的線索。

多模型驗(yàn)證：糾正代謝異?？删徑馍窠?jīng)退行性損傷

為了驗(yàn)證這一機(jī)制是否具有病理學(xué)和干預(yù)學(xué)意義，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在小鼠模型、人 iPSC 分化神經(jīng)元及腦類器官模型中進(jìn)行了系統(tǒng)驗(yàn)證。結(jié)果顯示，糾正 ILVBL/ALDH3A2 相關(guān)代謝異常，可顯著緩解疾病突變型 UBQLN2 所致的神經(jīng)退行性損傷。這表明，ILVBL/ALDH3A2 介導(dǎo)的代謝通路不僅是 UBQLN2 突變下游的重要病理節(jié)點(diǎn)，也可能成為 UBQLN2 相關(guān) ALS/FTD 的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。這一結(jié)果提示，對(duì)于 ALS/FTD 這類復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病而言，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常并非孤立事件，其下游代謝重編程同樣可能構(gòu)成可干預(yù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

該研究由約翰霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系 Jiou Wang 教授 擔(dān)任主要通訊作者， 劉楊 博士（現(xiàn)任重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授）為共同第一作者兼共同通訊作者，在讀博士研究生 黃志遠(yuǎn) 為共同第一作者。馬里蘭大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系副教授 Ling Hao、杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 Norman Haughey、馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 Mervyn J. Monteiro 以及課題組其他成員也為本研究作出了重要貢獻(xiàn)。

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02226-y

制版人： 十一

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