腫瘤免疫治療的成功為眾多癌癥患者帶來了新的希望，然而，以 T 細胞為中心的免疫檢查點阻斷療法（如 PD-1/PD-L1 抗體）僅在部分患者中有效。這一臨床現(xiàn)實促使科學家將目光投向腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最為豐富的免疫細胞 —— 髓系細胞 。作為固有免疫的重要組成部分， 髓系細胞 在腫瘤微環(huán)境中常被 “ 策反 ” 成為免疫抑制的主力軍， 包括髓源性抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）等。如何靶向或重編程這些免疫抑制 性髓系細胞 ，已成為腫瘤免疫治療的前沿熱點。并且，腫瘤細胞 與髓系細胞 之間的相互作用機制尚不明確，且缺乏預測患者 對髓系檢查點 阻斷治療反應的生物標志物。

2026年4月3日，來自美國西南醫(yī)學中心的張成城（Chen g C heng (Alec) Zhang ） 教授團隊在 Science Immunology 雜志在線發(fā)表了題為 Claudins interact with LILRB immune inhibitory receptors to promote myeloid immunosuppression in cancer 的研究論文，首次揭示了緊密連接蛋白claudins（CLDNs）與白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B2和B5（LILRB2/LILRB5）之間的特異性結(jié)合，闡明了CLDN-LILRB軸在腫瘤微環(huán)境中調(diào)控髓系細胞免疫抑制功能的關(guān)鍵作用，并為癌癥免疫治療提供了新的靶點和潛在的生物標志物。

LILRB2 是表達 于髓系細胞 表面的抑制性受體，含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ ITIM ），被視為極具潛力的 “ 髓系免疫檢查點 ” 。 Cheng Cheng Zhang 教授 團隊通過對 6000 余種膜蛋白和分泌蛋白的無偏篩選，意外發(fā)現(xiàn)緊密連接蛋白家族（CLDNs）是LILRB2的全新配體。緊密連接蛋白是上皮和內(nèi)皮細胞中構(gòu)成緊密連接結(jié)構(gòu)的四次跨膜蛋白，在正常組織中位于細胞頂端連接區(qū)域。然而在腫瘤組織中，緊密連接結(jié)構(gòu)被破壞， CLDNs 異常表達于腫瘤細胞膜表面，使其胞 外結(jié)構(gòu)域 暴露，具備了與免疫細胞表面受體相互作用的可能。研究團隊發(fā)現(xiàn)， CLDN 家族多個成員（包括在胃癌、胰腺癌、膽管癌中 高表達 的 CLDN18.2 ）均可特異性激活 LILRB2 及其家族成員 LILRB5 。通過結(jié)構(gòu)分析，研究人員鑒定出 CLDN18.2 的第一個 胞 外環(huán)（ ECL1 ）中高度保守的 GLW-C-C 基序是結(jié)合 LILRB2 的關(guān)鍵區(qū)域，而 LILRB2 則通過其 D1-D3 結(jié)構(gòu)域識別 CLDN18.2 ，結(jié)合親和力達 175 nM 。

CLDN18.2 與 LILRB2 的相互作用并非單向，而是形成雙向信號傳導 。 CLDN18.2 誘導 LILRB2 胞內(nèi) ITIM 基序中的 酪氨酸磷酸化，招募 SHP-1 磷酸酶， 抑制髓系細胞 活化。在原 代人髓源性 抑制細胞（ MDSCs ）中， CLDN18.2 處理顯著抑制了 T 細胞增殖和 IFN-γ 分泌，同時上調(diào) 了髓系細胞 的免疫抑制標志物（ CD163 、 CD206 ）。當 LILRB2 胞外域與腫瘤細胞表面的 CLDN18.2 結(jié)合時，可激活腫瘤細胞內(nèi) MAPK 和 AKT 信號通路，促進腫瘤細胞增殖。這種雙向信號傳導機制揭示了腫瘤細胞如何通過表面異常表達的緊密連接蛋白，主動 “ 策反 ” 鄰近 的髓系細胞 ，同時促進自身的增殖，形成惡性 循環(huán)。

研究團隊利用自主研發(fā)的 SpaMAP 空間分析算法，對 5 種人類癌癥（胰腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌）的空間 轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)進行分析。結(jié)果顯示， LILRB2 高表達 的巨噬細胞與 CLDN 陽性腫瘤細胞的空間近距離共定位，與患者較差的治療結(jié)局顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義： LILRB2 ? 巨噬細胞與 CLDN ? 腫瘤細胞的空間共定位模式，有望成為 預測髓系檢查點 阻斷治療療效的新型空間生物標志物，為患者篩選提供重要依據(jù)。

由于 LILRB 家族在進化上存在種屬特異性（人類 LILRB2 在小鼠中的同源基因為 PirB ，二者在表達模式和配體識別上存在顯著差異），傳統(tǒng)基因敲除小鼠難以準確模擬人類 LILRB2 的功能。為解決這一難題，團隊構(gòu)建 了髓系特異性 LILRB2 轉(zhuǎn)基因小鼠（ LILRB2-Tg;LysM-Cre ），實現(xiàn)了人類 LILRB2 在 小鼠髓系細胞 中的特異性表達。在該模型中，植入表達 CLDN18.2 的腫瘤細胞后， LILRB2-Tg 小鼠表現(xiàn)出顯著增強的腫瘤生長、增加的 MDSCs 浸潤、減少的 T 細胞和 NK 細胞浸潤。使用 LILRB2 阻斷抗體治療可顯著抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，減少 MDSCs 和調(diào)節(jié)性 T 細胞浸潤，增加 CD8 ? T 細胞浸潤，并延長荷瘤小鼠生存期。在人源化小鼠模型中同樣驗證了 LILRB2 阻斷抗體的治療效果，進一步提升了該發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化價值。

機制研究表明， CLDN18.2-LILRB2 相互作用通過 抑制 NF-κB 信號和激活 STAT 信號通路 ，協(xié)同 維持髓系細胞 的免疫抑制狀態(tài) 。 聯(lián)合阻斷 PD-L1 與 LILRB2 在荷瘤小鼠中表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應，為臨床聯(lián)合治療策略提供了實驗依據(jù)。

該研究揭示了緊密連接蛋白CLDNs作為免疫調(diào)節(jié)分子的全新功能，突破了傳統(tǒng)上認為其僅作為細胞間連接結(jié)構(gòu)蛋白的認知邊界。同時， LILRB2 作為髓系檢查點 的核心地位得到進一步確認，其阻斷策略在 “ 冷腫瘤 ” （如胰腺癌、胃癌等 CLDN18.2 陽性且 T 細胞浸潤較少的腫瘤）中展現(xiàn)出獨特治療潛力。

當前，靶向 LILRB2 的抗體藥物已進入臨床試驗階段。本研究的發(fā)現(xiàn)不僅為理解 LILRB2 在腫瘤微環(huán)境中的生物學功能提供了系統(tǒng)性理論框架，也為優(yōu)化臨床試驗設計、篩選優(yōu)勢人群、開發(fā)聯(lián)合治療策略提供了重要科學依據(jù)。

本研究由美國西南醫(yī)學中心 Cheng Cheng Zhang 教授 課題組劉曉葉博士與 Ryan Huang 博士為共同第一作者。 Cheng Cheng Zhang 教授 擔任通訊作者。 Cheng Cheng Zhang 教授團隊一直致力于白細胞免疫球蛋白樣受體 (LILRBs) 的生物學和治療學研究，用于治療髓性白血病和實體癌，開辟了腫瘤免疫治療的新路徑。第一作者劉曉葉博士現(xiàn)已回國，加盟海南醫(yī)科大學海南省醫(yī)學科學院。

10.1126/sciimmunol.adt7832

制版人： 十一

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