撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管激酶激動劑具有顯著的治療潛力，尤其是在心血管、代謝、神經保護和再生醫(yī)學領域，然而，其開發(fā)仍面臨挑戰(zhàn)，且鮮有成功先例。

2026 年 3 月 31 日，牛津大學雷鳴教授團隊（博士后何鈺為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Rational Discovery of Therapeutic PAK1 Allosteric Activators 的研究論文。

該研究提出并建立了一種激酶激動劑發(fā)現新策略——多肽引導的理性篩選策略（peptide-guided strategy）。該策略以來源于蛋白自身自抑制結構域的功能性多肽作為“分子探針”，用于定位激酶蛋白中的關鍵調控區(qū)域，尤其是潛在的變構位點。在此基礎上，研究團隊進一步結合計算模擬、虛擬篩選、分子對接、結構生物學及功能實驗等多種手段，對靶向該別構位點的驗證，小分子化合物篩選與優(yōu)化，從而實現激酶小分子激動劑的理性發(fā)現及其作用機制的系統(tǒng)解析。

蛋白激酶約占人類基因總數的 1.7%，通過使底物蛋白發(fā)生磷酸化來改變其活性，從而成為眾多細胞內信號轉導通路的關鍵調控因子。鑒于其在細胞功能和疾病中發(fā)揮的重要作用，蛋白激酶已成為一類極具吸引力的治療靶點。

盡管蛋白激酶已被廣泛作為靶點來開發(fā)用于癌癥和免疫失調的激酶抑制劑，但在心血管、代謝、神經保護和再生醫(yī)學領域開發(fā)治療性激酶激動劑方面卻收效甚微。

與靶向高度保守的激酶結構域的激酶抑制劑不同，開發(fā)激酶激動劑需要對其各自的調控機制有深入了解。二甲雙胍是一種典型的藥物，突顯了激酶激動劑的有益影響。二甲雙胍通過間接激活能量傳感器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），對糖尿病、心血管疾病和癌癥的治療具有益處。其他直接的 AMPK 激動劑在治療代謝和心臟疾病方面也展現出前景，這凸顯了了解激酶激活機制的重要性。

然而，盡管近年來取得了一些成功，但被成功靶向的蛋白激酶仍十分有限，這反映出開發(fā)激酶激動劑所面臨的挑戰(zhàn)，包括難以確定特定的靶向位點，也凸顯了需要一種新的戰(zhàn)略方法。因此，確定激酶的關鍵調控位點，能夠促進激酶激動劑的開發(fā)，并為調控激酶活性提供有價值的生物學見解。

為了尋求一種理性策略，研究團隊把重點放在了PAK1（p21 激活激酶-1）上，PAK1 在維持細胞內穩(wěn)態(tài)和代謝方面發(fā)揮著關鍵作用，增強了心肌細胞對壓力的適應性。

在 PAK1 中，存在 N 端調控結構域，包括一個小 GTP 酶結合結構域以及一個自抑制結構域，它們控制著激酶結構域的激酶活性。在非活性構象中，PAK1 以“自抑制”的二聚體形式存在，可通過與小 GTP 酶 Cdc42 和 Rac1 結合而被激活，從而引發(fā)二聚體解離，并使激酶結構域暴露出來，通過在激活環(huán)上的 Thr423 位點發(fā)生自身磷酸化而被激活。

在過去十年中，已有一系列研究強調了通過基因手段和通路激動劑激活 PAK1 在治療病理性肥大、心力衰竭、缺血性心臟病以及相關室性心律失常方面的治療潛力。這些研究結果突顯了藥理學上激活 PAK1 在心血管疾病管理中的應用前景，然而，目前但尚未發(fā)現直接的 PAK1 激動劑，這阻礙了對 PAK1 介導的信號轉導動態(tài)及其治療意義的更深入理解。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種多肽引導的理性篩選策略（rational peptide-guided strategy），成功發(fā)現了心臟穩(wěn)態(tài)關鍵調控因子PAK1的直接小分子激動劑。

該研究通過靶向 PAK1 的自抑制調控機制，識別出一個此前未被認知的、位于自調節(jié)區(qū)與激酶結構域之間的“自抑制釋放位點”。后續(xù)的高通量篩選與藥物化學優(yōu)化，最終產生了選擇性別構激動劑，這些激動劑能以微摩爾級效力和亞型選擇性增強 PAK1 活性。結構與機理分析表明，這些激動劑破壞了自抑制調控，并促進局部及整體構象向激活態(tài)轉變。

研究團隊進一步證實，這些激動劑在心肌細胞中顯著增強了 PAK1 信號通路活性，在動物模型體內，這些激動劑對遺傳性和獲得性心肌肥厚小鼠模型均具有良好的治療效果，有效改善了心臟功能并抑制病理性重構。

總的來說，這項研究確立了以激酶自抑制調控為理性調節(jié)靶點，作為更廣泛發(fā)現激酶激動劑的潛在策略，從而為這一尚未被充分探索的領域開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00275-8