近日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組與江蘇省人民醫(yī)院徐驍教授、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院包海標(biāo)教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院李剛教授合作，在國際學(xué)術(shù)期刊Gut在線發(fā)表了題為Selenoprotein P Deficiency Drives Hepatocellular Carcinoma Progression via Induction of Neutrophil Senescence and Immunosuppressive Microenvironment的研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤中硒蛋白P（SEPP1）將誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞發(fā)生衰老樣重編程，通過表觀遺傳修飾重塑肝癌的免疫抑制性微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。本研究確認(rèn)了肝癌中硒干預(yù)靶向中性粒細(xì)胞的免疫干預(yù)策略。

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，其復(fù)雜的免疫微環(huán)境是導(dǎo)致免疫治療耐受的關(guān)鍵原因。近年研究顯示中性粒細(xì)胞是肝癌微環(huán)境中重要的免疫細(xì)胞，具有高度的異質(zhì)性和可塑性。盡管已有研究提示衰老樣中性粒細(xì)胞具有免疫抑制功能，但其在肝癌中的分子特征及誘導(dǎo)機(jī)制尚不明確。流行病學(xué)研究也顯示血清硒及SEPP1水平降低與肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，但其背后的生物學(xué)機(jī)制不明。

研究團(tuán)隊(duì)通過對多種小鼠肝癌模型及人肝癌樣本的整合分析發(fā)現(xiàn)，SEPP1在肝癌組織中顯著下調(diào)。利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）技術(shù)，研究人員在肝癌組織中鑒定出了一群獨(dú)特的“衰老樣”腫瘤浸潤中性粒細(xì)胞（TINs）。這群細(xì)胞以Cdkn1a（p21）、S100a8/9及Vegfa的高表達(dá)為特征，展現(xiàn)出顯著的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。實(shí)驗(yàn)證明，肝臟特異性敲低SEPP1會(huì)顯著增加這群衰老樣中性粒細(xì)胞的比例，進(jìn)而抑制CD8+T細(xì)胞的浸潤與活性，促進(jìn)肝癌進(jìn)展。

在機(jī)制方面，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的SEPP1是中性粒細(xì)胞通過LRP8受體攝取硒的關(guān)鍵載體。當(dāng)肝癌由于高氧化應(yīng)激壓力下SEPP1缺失時(shí)，中性粒細(xì)胞內(nèi)硒代謝紊亂，導(dǎo)致硒化氫（H?Se）產(chǎn)量不足及S-腺苷甲硫氨酸（SAM）累積。這種硒代謝穩(wěn)態(tài)紊亂導(dǎo)致了H3K4me3組蛋白修飾的增加，從而在表觀遺傳水平上開啟了促衰老基因及SASP相關(guān)基因（如S100a8/9）的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)了中性粒細(xì)胞的衰老樣重編程表征。

在臨床轉(zhuǎn)化研究中，研究人員驗(yàn)證了機(jī)體硒補(bǔ)充（如硒代蛋氨酸及亞硒酸鈉）能夠恢復(fù)肝臟SEPP1水平，有效逆轉(zhuǎn)中性粒細(xì)胞的衰老樣表型，并顯著增強(qiáng)抗PD-1免疫治療在肝癌模型中的療效。與機(jī)制相吻合，使用經(jīng)典的衰老細(xì)胞清除藥物（Senolytics）如達(dá)沙替尼聯(lián)合槲皮素（D&Q）也能顯著減輕SEPP1缺失導(dǎo)致的腫瘤負(fù)擔(dān)，恢復(fù)肝癌抗腫瘤免疫細(xì)胞活性。該研究不僅闡明了微量元素硒細(xì)胞代謝與抗中性粒細(xì)胞衰老的分子紐帶，也為構(gòu)建基于“硒營養(yǎng)-免疫代謝”的肝癌綜合治療提供充實(shí)的理論依據(jù)。

圖：硒蛋白P缺乏通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞衰老和免疫抑制微環(huán)境促進(jìn)肝癌進(jìn)展

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后焦佳正、已畢業(yè)博士研究生宋樂樂，以及西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院許圣均博士為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究員、江蘇省人民醫(yī)院徐驍教授、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院包海標(biāo)教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院李剛教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/04/01/gutjnl-2025-336422.full

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