近日，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王先火/張會來團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表的一篇重磅綜述：系統(tǒng)闡述了靶向p53蛋白從結(jié)構(gòu)解析到靶向治療的最新進(jìn)展。在人類與癌癥的漫長斗爭中，一個(gè)名為TP53的基因因其在超過半數(shù)惡性腫瘤中發(fā)生突變，長期占據(jù)著腫瘤學(xué)研究與藥物開發(fā)舞臺的中央。其編碼的p53蛋白，作為基因組的“守護(hù)者”，在調(diào)控細(xì)胞凋亡、周期停滯、代謝及腫瘤免疫微環(huán)境等方面發(fā)揮著核心抑癌作用。然而，數(shù)十年來，直接針對p53功能障礙開發(fā)有效療法被廣泛視為一項(xiàng)“不可成藥”的挑戰(zhàn)。如今，隨著多種創(chuàng)新策略相繼進(jìn)入臨床研究階段并顯現(xiàn)潛力，這一困局正在被打破。

全長p53蛋白的主要結(jié)構(gòu)域以及p53與MDM2/4的結(jié)構(gòu)

“不可成藥”標(biāo)簽的由來與挑戰(zhàn)

p53信號通路的簡化示意圖

p53的“不可成藥”性源于其獨(dú)特的作用機(jī)制。在正常細(xì)胞中，p53蛋白水平被MDM2/MDM4等負(fù)調(diào)控因子嚴(yán)格維持在低位。在大多數(shù)癌癥中，TP53基因發(fā)生的是錯義突變，導(dǎo)致p53蛋白功能喪失甚至獲得促癌新功能。傳統(tǒng)小分子藥物通常擅長抑制蛋白活性，而針對p53突變，治療策略需要“恢復(fù)”或“重新激活”其功能，這無疑增加了難度。盡管相關(guān)研究啟動已久，但長期以來未有靶向p53的藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）或歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)。

p53可調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境以抑制腫瘤發(fā)生

多策略突破：“老靶點(diǎn)”迎來“新武器”

在野生型與突變型TP53調(diào)控下的cGAS/STING通路活性狀態(tài)

近年來，科學(xué)家們從多個(gè)維度對p53發(fā)起了攻關(guān)，并取得了系列引人注目的進(jìn)展：

• 恢復(fù)突變p53功能：針對最常見的錯義突變，研究者開發(fā)了旨在恢復(fù)突變p53蛋白野生型構(gòu)象和功能的化合物。其中，APR-246（eprenetapopt）是進(jìn)展最快的代表。臨床研究表明，APR-246與阿扎胞苷聯(lián)合治療攜帶TP53突變的骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）患者顯示出令人鼓舞的效果。此外，專門針對p53 Y220C等特定熱點(diǎn)突變設(shè)計(jì)的藥物也取得突破。

• 抑制負(fù)調(diào)控因子：對于表達(dá)野生型p53的腫瘤，通過抑制其負(fù)調(diào)控因子MDM2/MDM4來穩(wěn)定并激活p53通路是另一主流策略。多種MDM2抑制劑（如RG7388、APG-115、AMG-232等）已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

• 基于p53的免疫治療：腫瘤細(xì)胞中累積的突變p53蛋白可被主要組織相容性復(fù)合體（MHC）提呈，這為免疫治療提供了契機(jī)。新型疫苗策略，如p53合成多肽疫苗、攜帶p53基因的改良安卡拉痘苗病毒（MVA-p53）疫苗，以及樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗，已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出誘導(dǎo)p53特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的能力。此外，能夠識別p53衍生肽-MHC復(fù)合物的T細(xì)胞受體模擬（TCRm）抗體等新型抗體療法也在開發(fā)中。

• 基因治療與創(chuàng)新思路：早在2003年，重組人p53腺病毒注射液“今又生”（Gendicine）已在中國獲批用于治療頭頸鱗癌，開創(chuàng)了p53基因治療的先河。當(dāng)前，利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)直接修正p53突變，或通過納米顆粒等非病毒載體遞送功能性p53基因，是前沿探索方向。此外，通過組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑、熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑或他汀類藥物來促進(jìn)突變p53蛋白降解的間接策略，也提供了新的治療思路。

癌癥中的TP53突變狀態(tài)

超越癌癥：p53在非腫瘤疾病中的關(guān)鍵角色

與p53相關(guān)的疾病，包括腫瘤與非腫瘤疾病

文章強(qiáng)調(diào)，p53的功能異常遠(yuǎn)不止于癌癥。它在神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森?。⒋x性疾?。ㄈ绶逝帧⑻悄虿　⒎蔷凭灾靖危┮约靶难芗膊〉陌l(fā)生發(fā)展中扮演著復(fù)雜而關(guān)鍵的角色。例如，p53參與調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白和tau蛋白的病理過程，影響胰島β細(xì)胞存活和胰島素敏感性，并在心肌細(xì)胞凋亡、衰老中發(fā)揮作用。這提示，針對p53通路的治療策略未來可能具有更廣泛的疾病干預(yù)潛力。

靶向p53的小分子藥物（在癌癥中）

研究意義與未來展望

盡管曙光初現(xiàn)，但挑戰(zhàn)依然存在。不同p53突變類型對藥物的響應(yīng)差異、靶向MDM2/MDM4可能對正常組織產(chǎn)生的毒性、免疫療法的長期療效與安全性等問題，仍需通過更深入的臨床研究來解答。此外，如何將p53靶向治療與現(xiàn)有化療、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等進(jìn)行最優(yōu)組合，也是未來研究的重點(diǎn)。

隨著對p53結(jié)構(gòu)、功能和與疾病關(guān)聯(lián)的理解不斷深化，以及多學(xué)科交叉帶來的技術(shù)革新，這個(gè)曾經(jīng)“不可成藥”的靶點(diǎn)正逐步轉(zhuǎn)化為一系列充滿希望的治療選擇。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02549-5

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