近日，江蘇省腫瘤防治研究所/中山大學(xué)研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Ammonia Detoxification Inhibits Liver Metastasis by Reshaping Hepatic Microenvironment”，本研究揭示，由于氨清除過程失調(diào)導(dǎo)致的病理性氨積聚，促進了有利于轉(zhuǎn)移定植的肝微環(huán)境形成。利用腫瘤微環(huán)境分析和單細胞 RNA 測序，后續(xù)分析進一步揭示，氨積聚通過誘導(dǎo)肝星狀細胞分化為轉(zhuǎn)移相關(guān)成纖維細胞（MAFs）、抑制 Ifi27l2a+ 單核巨噬細胞以及擴增促轉(zhuǎn)移的低密度中性粒細胞（LDNs）來重塑肝基質(zhì) - 免疫景觀。值得注意的是，LOLA能有效促進氨清除，從而重塑肝微環(huán)境，減少 MAFs 和 LDNs，增加 Ifi27l2a+ 單核巨噬細胞，并降低肝轉(zhuǎn)移小鼠模型中的轉(zhuǎn)移負荷。這些結(jié)果表明，氨這種代謝毒素對于形成有利于肝轉(zhuǎn)移定植的肝微環(huán)境是必需的，并凸顯了通過解毒病理性氨蓄積來治療肝轉(zhuǎn)移的 LOLA 是一種很有前景的治療策略。

肝轉(zhuǎn)移：機制揭示與干預(yù)策略開發(fā)迫在眉睫

01

肝轉(zhuǎn)移在多種惡性腫瘤中常見，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤。許多惡性腫瘤在早期階段未被診斷出來，通常只有在發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后才會出現(xiàn)癥狀，這導(dǎo)致治愈率極低。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期仍然非常有限，僅為 3 至 6 個月。目前結(jié)合手術(shù)切除、消融技術(shù)和全身治療的治療模式受到腫瘤異質(zhì)性、化療耐藥性演變以及肝臟獨特的免疫抑制微環(huán)境的顯著限制。為了改善臨床結(jié)果，必須揭示肝轉(zhuǎn)移進展的機制，并開發(fā)有針對性的干預(yù)策略。

氨代謝調(diào)節(jié)肝轉(zhuǎn)移中的髓系免疫微環(huán)境

02

為闡明肝轉(zhuǎn)移的疾病機制，研究人員進行了療效比較研究，結(jié)果顯示接受氨清除劑LOLA治療的小鼠與接受PFD治療的小鼠相比，生存獲益顯著更優(yōu)。研究發(fā)現(xiàn)表明，通過LOLA降低氨水平能有效重塑轉(zhuǎn)移性肝微環(huán)境，通過抑制活化成纖維細胞的促纖維化活性，并同時促進抗腫瘤免疫反應(yīng)來實現(xiàn)這一目標。

研究人員進一步探討了LOLA治療對BCLM小鼠肝轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的影響。結(jié)果顯示，與未接受LOLA治療的對照組相比，LOLA顯著增加了Mono-AAHM群體的數(shù)量和頻率。研究結(jié)果表明，氨的積累通過抑制Ifi27l2a，損害了Mono-AAHM的抗腫瘤活性。因此，Ifi27l2a的下調(diào)可能作為Mono-AAHM功能障礙的生物標志物。

為了進一步探究Ifi27l2a在肝臟轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的功能與機制，研究人員將Mono-AAHM細胞分為Ifi27l2a陽性（Ifi27l2a-pos）和Ifi27l2a陰性（Ifi27l2a-neg）群體。隨后的單細胞RNA測序差異表達分析結(jié)合GO和KEGG富集分析顯示，Ifi27l2a-pos群體中抗原加工與呈遞、干擾素-β反應(yīng)、抗病毒防御、蛋白酶體功能及吞噬體活性等通路顯著上調(diào)。

綜合來看，本研究結(jié)果表明，氨對髓系免疫微環(huán)境的重塑促進了肝轉(zhuǎn)移的進展，而抑制的Ifi27l2a表達可能作為功能失調(diào)的Mono-AAHM的潛在生物標志物。

氨的積累是抑制小鼠肝轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中抗腫瘤中性粒細胞所必需的

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果描繪了 BCLM 中以氨為中心的病理生物學(xué)級聯(lián)反應(yīng)。腫瘤驅(qū)動的嘧啶合成消耗了天冬氨酸，在肝臟中建立了有利于腫瘤生長的高氨微環(huán)境。在這種微環(huán)境中，氨通過 Ifi27l2a 介導(dǎo)的單核細胞/巨噬細胞 - 神經(jīng)氨酸酶 - 氨 - 胺甲酰轉(zhuǎn)移酶功能障礙促進肝星狀細胞向髓樣輔助因子分化，并施加多層免疫抑制，以利于肝轉(zhuǎn)移的定植。氨是腫瘤 - 間質(zhì) - 免疫共進化的樞紐調(diào)節(jié)因子，也是 BCLM 的有前景的治療靶點。未來的研究必須在各種肝臟惡性腫瘤中驗證這一軸，以克服目前治療 BCLM 和其他肝臟轉(zhuǎn)移的挑戰(zhàn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521098

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