近日，麻省理工學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，基因突變或許有助于解釋精神分裂癥患者為何難以更新對(duì)現(xiàn)實(shí)的理解。該突變擾亂了參與靈活決策的大腦回路，使小鼠即使在環(huán)境變化時(shí)仍堅(jiān)持過(guò)時(shí)的選擇。研究人員將問(wèn)題歸結(jié)于一條關(guān)鍵的丘腦-前額葉皮層通路。通過(guò)重新激活該回路，他們能夠恢復(fù)正常行為，這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)治療帶來(lái)了希望。

在對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)中，麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)該突變會(huì)干擾負(fù)責(zé)在接收新信息時(shí)更新信念的大腦回路。該突變發(fā)生在一個(gè)名為grin2a的基因中，該基因此前在精神分裂癥的大型遺傳學(xué)研究中被標(biāo)記出來(lái)。新發(fā)現(xiàn)表明，針對(duì)該腦回路的治療有助于改善與該疾病相關(guān)的認(rèn)知癥狀。

“如果這個(gè)電路工作不好，就無(wú)法快速整合信息�！�

“我們非常有信心，這個(gè)回路是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制之一，而認(rèn)知障礙是精神分裂癥病理的主要組成部分�！�

遺傳線索與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)

精神分裂癥有很強(qiáng)的遺傳成分。在普通人群中，大約有1%的人會(huì)患上該病。如果父母或兄弟姐妹受到影響，這一風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加到10%，而同卵雙胞胎則可增加到50%。

布羅德研究所斯坦利精神病學(xué)研究中心的科學(xué)家通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究，鑒定出了100多個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因變異。然而，許多這些變異位于DNA的非編碼區(qū)域，使其效應(yīng)難以解讀。

為此，研究人員采用了全外顯子測(cè)序，這是一種專注于基因組中蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的方法，使他們能夠直接識(shí)別基因內(nèi)部的突變。

通過(guò)分析約25000條精神分裂癥患者和100000條對(duì)照組的序列，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出10個(gè)突變顯著增加患病風(fēng)險(xiǎn)的基因。

基因突變?nèi)绾胃淖兇竽X功能

在這項(xiàng)新研究中，研究人員制造了攜帶其中一個(gè)基因突變grin2a的小鼠。該基因產(chǎn)生部分NMDA受體，該受體由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸激活，常見(jiàn)于神經(jīng)元上。

研究人員隨后考察這些小鼠是否表現(xiàn)出與精神分裂癥相似的行為。雖然幻覺(jué)和妄想（與現(xiàn)實(shí)失去聯(lián)系）等癥狀無(wú)法直接在小鼠中建模，但可以研究難以解讀新的感官信息等相關(guān)問(wèn)題。

多年來(lái)，研究人員一直提出，精神病可能是由于新信息出現(xiàn)時(shí)更新信念的能力降低所致。大腦形成對(duì)現(xiàn)實(shí)的信念，當(dāng)感官輸入進(jìn)入大腦時(shí)，大腦可以利用這些新的輸入來(lái)更新先前的信念，生成一種接近現(xiàn)實(shí)的新信念。

“精神分裂癥患者會(huì)過(guò)于依賴先前的信念。他們不再像以前那樣頻繁地利用現(xiàn)有輸入來(lái)更新之前的信念，因此新的信念與現(xiàn)實(shí)脫節(jié)�！�

為了驗(yàn)證這一想法，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)任務(wù)，讓老鼠必須在兩個(gè)杠桿中選擇以獲得獎(jiǎng)勵(lì)。其中一個(gè)杠桿獎(jiǎng)勵(lì)低——老鼠需要按壓六次才能得到一滴牛奶。另一個(gè)則提供更高獎(jiǎng)勵(lì)，每次按壓可獲得三滴。

起初，所有小鼠都更喜歡高回報(bào)選項(xiàng)。然而，隨著時(shí)間推移，該選項(xiàng)所需的努力逐漸增加，而低回報(bào)杠桿保持不變。健康小鼠會(huì)隨著環(huán)境變化調(diào)整行為。當(dāng)高回報(bào)選項(xiàng)所需的努力與低回報(bào)選項(xiàng)相當(dāng)時(shí)，他們最終選擇了更簡(jiǎn)單的選項(xiàng)。帶有g(shù)rin2a突變的小鼠表現(xiàn)不同。他們?cè)谶x項(xiàng)間來(lái)回切換，時(shí)間更長(zhǎng)，且遲遲未決定更高效的選擇。

研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)典型動(dòng)物能在這種變化的環(huán)境中做出適應(yīng)性決策，它們可以在價(jià)值相等的點(diǎn)附近從高獎(jiǎng)勵(lì)一側(cè)切換到低回報(bào)一側(cè)。而對(duì)于有突變的動(dòng)物，切換則是在更晚的時(shí)候發(fā)生，它們的適應(yīng)性決策遠(yuǎn)比野生動(dòng)物慢得多。

關(guān)鍵腦回路已識(shí)別

研究人員利用功能性超聲成像和電記錄，確定內(nèi)背丘腦是受該突變影響最嚴(yán)重的腦區(qū)。該區(qū)域連接前額葉皮層，形成丘腦皮層回路，支持決策和執(zhí)行控制。內(nèi)側(cè)丘腦的神經(jīng)元似乎能追蹤不同選擇價(jià)值的變化。研究人員還觀察到，根據(jù)小鼠是探索選項(xiàng)還是承諾某項(xiàng)決定，神經(jīng)活動(dòng)模式也不同。

團(tuán)隊(duì)還證明了他們能夠逆轉(zhuǎn)該突變的行為影響。利用光遺傳學(xué)，他們?cè)趦?nèi)側(cè)丘腦中改造了神經(jīng)元以響應(yīng)光線。當(dāng)這些神經(jīng)元被激活時(shí)，小鼠的行為開(kāi)始更接近未突變的那些。針對(duì)這一路徑可能開(kāi)辟新的治療可能性，團(tuán)隊(duì)目前正致力于識(shí)別電路中可能被藥物針對(duì)的特定組件。

論文信息：

標(biāo)題：A gene mutation may trap the brain in the wrong reality in schizophrenia patients

發(fā)布：Massachusetts Institute of Technology

發(fā)布日期：2026.04.03

參考文獻(xiàn)：Tingting Zhou, Yi-Yun Ho, Nolan D. Hartley, Ray X. Lee, Amanda B. Fath, Kathleen He, Xun Yuan, Sam Merrow, Jonathan Scott, Navdeep Bajwa, Jonathan Wilde, Xian Gao, Cui Li, Evan Hong, Zhanyan Fu, Matthew R. Nassar, Ralf D. Wimmer, Tarjinder Singh, Michael M. Halassa, Guoping Feng. Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia. Nature Neuroscience, 2026

DOI: 10.1038/s41593-026-02237-9

來(lái)源| SCIENCE DAILY

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