非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%，是我國發(fā)病與死亡負(fù)擔(dān)最重的惡性腫瘤。2022年，我國新發(fā)肺癌病例約106萬，死亡約73萬[1]。其中，約5%-7%的NSCLC患者存在間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因，這類患者往往發(fā)病年齡較輕，且腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，傳統(tǒng)化療療效有限。

精準(zhǔn)靶向治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的新紀(jì)元

ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的出現(xiàn)，為這部分患者帶來了革命性的改變。這類精準(zhǔn)靶向藥物不僅能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期，更能高效穿透血腦屏障，控制顱內(nèi)病灶，極大地改善了患者的生存質(zhì)量與預(yù)后，是肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的重要里程碑。

ALK-TKIs臨床價值多維深度測評

目前中國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)8種ALK-TKIs上市，分別是克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克。

表1 評價藥品基本信息

為了更好地評估各藥品的臨床適用性，本次分析運(yùn)用叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)，基于《中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評價與遴選快速指南（第三版）》構(gòu)建評估框架，對ALK抑制劑開展臨床綜合評價，旨在為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品遴選和臨床用藥決策提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

評價結(jié)果顯示洛拉替尼在綜合評分中表現(xiàn)最優(yōu)，而聚焦藥物評價的三大核心維度（安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性）時伊魯阿克表現(xiàn)最佳。

有效性維度中，8 種 ALK 抑制劑均獲肺癌相關(guān)臨床診療指南的Ⅰ級推薦。結(jié)合相關(guān)指南及網(wǎng)狀Meta分析，以無進(jìn)展生存期（PFS）為主要終點(diǎn)、客觀緩解率（ORR）為次要終點(diǎn)的分析顯示：PFS評分排序?yàn)槁謇婺?gt;伊魯阿克>阿來替尼>恩沙替尼>依奉阿克>布格替尼>塞瑞替尼>克唑替尼；ORR評分排序?yàn)榘硖婺?gt;伊魯阿克>洛拉替尼>依奉阿克>布格替尼>恩沙替尼>塞瑞替尼>克唑替尼。需重點(diǎn)關(guān)注的是，目前僅有阿來替尼實(shí)現(xiàn)了總生存時間（OS）獲益，因此，在次要療效指標(biāo)層面，阿來替尼綜合得分最高。整體而言，洛拉替尼、阿來替尼、伊魯阿克在有效性維度評分優(yōu)于其他ALK抑制劑。

安全性維度中，阿來替尼、伊魯阿克評分優(yōu)于其他ALK抑制劑。但在特殊人群的用藥安全性評估中，8種ALK抑制劑均存在一定的局限性：均未獲批用于兒童、妊娠期和哺乳期婦女；針對肝腎功能損傷患者，需依據(jù)損傷嚴(yán)重程度對調(diào)整用藥劑量。對于老年患者群體，8種ALK抑制劑均可作為治療選擇，但需結(jié)合患者的具體健康狀況進(jìn)行個體化調(diào)整。此外，克唑替尼因其獨(dú)特的作用機(jī)制和藥代動力學(xué)特性，存在誘發(fā)心力衰竭和導(dǎo)致兒童患者視覺喪失的風(fēng)險，需在臨床應(yīng)用中予以重視。

藥學(xué)特性維度中，洛拉替尼作為第三代ALK 抑制劑因其在使用上的便易性以及產(chǎn)品的創(chuàng)新性，使其評分高于其他ALK抑制劑；在經(jīng)濟(jì)性維度中，塞瑞替尼因日均治療費(fèi)用較低，使其評分高于其他ALK抑制劑；其他屬性維度中則是洛拉替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、克唑替尼評分高于其他ALK抑制劑。

表2 評價藥品得分結(jié)果詳情

ALK-TKIs臨床應(yīng)用場景分析

（1）腦轉(zhuǎn)移高負(fù)荷患者：針對ALK陽性NSCLC高發(fā)腦轉(zhuǎn)移（35-50%）的臨床特點(diǎn)，第二、三代藥物得益于對分子量、疏水性、氫鍵等的改造，較克唑替尼有更強(qiáng)的血腦屏障穿透能力和更少的P-糖蛋白相關(guān)的藥物外排，顱內(nèi)控制率更佳，其中洛拉替尼對軟腦膜轉(zhuǎn)移效果較其他 ALK 抑制劑更好。

（2）經(jīng)濟(jì)受限患者：第二代藥物在經(jīng)濟(jì)性方面評分較優(yōu)，優(yōu)先選用第二代藥物。

（3）耐藥突變患者：針對克唑替尼耐藥患者推薦使用第二、三代 ALK-TKI 包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克。其中優(yōu)先推薦塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼[6]。此外，第三代藥物對G1202R等突變有效，故針對該類型患者應(yīng)優(yōu)先選用第三代藥物。

研究局限與未來展望

本次研究依托“叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)”，成功實(shí)現(xiàn)了對已上市的8種ALK抑制劑進(jìn)行了橫向比對，進(jìn)一步驗(yàn)證了該系統(tǒng)在提升藥品評價效率、規(guī)范遴選流程方面的顯著優(yōu)勢，也為醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展藥品遴選提供了可復(fù)制、可推廣的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

本但值得注意的是本次研究分析，仍存在一定的局限：有效性評估中僅參考相關(guān)指南與meta分析數(shù)據(jù)，具有因缺乏藥品頭對頭分析而引入的偏倚，且評價結(jié)果僅反映當(dāng)前證據(jù)水平，隨著藥品說明書更新、指南修訂及價格調(diào)整等變化，需建立動態(tài)更新機(jī)制，對評價結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷呐c調(diào)整。

關(guān)于“叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)”

叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)是藥智網(wǎng)攜手康洲叁智科技公司集全國數(shù)十位藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等專家通力合作，精心打造的一款定位于：醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所、藥物研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)、藥物評價團(tuán)體、醫(yī)保與商保機(jī)構(gòu)、藥政管理以及藥品商業(yè)企業(yè)中藥品購銷部門開展藥品臨床綜合評價與遴選的AI加持賦能的SAAS系統(tǒng)。

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