HIV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）能有效抑制病毒復(fù)制，但無(wú)法清除潛伏的病毒儲(chǔ)存庫(kù)，也無(wú)法完全恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能。如何重塑宿主免疫進(jìn)而控制或清除病毒儲(chǔ)存庫(kù)，是科學(xué)家們不懈追求的目標(biāo)。

近日，馬里蘭大學(xué)蘇立山教授團(tuán)隊(duì)與武漢大學(xué)程亮教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，為這一難題帶來(lái)了新的希望。該研究揭示了持續(xù)I型干擾素（IFN-I）信號(hào)如何通過(guò)損害CD8+ T細(xì)胞的線粒體功能導(dǎo)致免疫耗竭，而代謝調(diào)節(jié)劑2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）則能逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，顯著增強(qiáng)抗HIV免疫應(yīng)答并減少病毒儲(chǔ)存庫(kù)。這項(xiàng)創(chuàng)新性成果近日以Persistent IFN-I signaling inhibits mitochondrial oxidative metabolism in CD8+ T cells during HIV-1 infection under cART為題，在免疫學(xué)期刊Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表， 揭示了新的HIV的免疫致病機(jī)制，為功能性治愈提供了全新思路。

IFN-I在HIV感染與免疫致病中的雙刃劍效應(yīng)

IFN-I是機(jī)體抵抗病毒感染的第一道防線。然而，蘇立山/程亮團(tuán)隊(duì)前期系列研究發(fā)現(xiàn)：在HIV-1持續(xù)性感染中，機(jī)體漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）異常活化產(chǎn)生的IFN-I卻成為一把“雙刃劍”——它在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，也導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞死亡及免疫功能耗竭。團(tuán)隊(duì)此前的研究證明，在HIV感染并接受ART治療的人源化小鼠模型中，使用抗體刪除人源pDC細(xì)胞或阻斷IFN-I信號(hào)能夠恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞“干性”并增強(qiáng)其抗HIV病毒功能、降低淋巴器官中病毒儲(chǔ)存庫(kù)含量、延遲停藥后病毒反彈所需時(shí)間 （JCI, 2017; Sci. Transl. Med., 2025）。然而，其背后的具體分子機(jī)制尚不明確。這項(xiàng)最新研究正是為了揭開(kāi)這一謎底。

持續(xù)IFN-I信號(hào)損害CD8+T細(xì)胞線粒體功能

研究團(tuán)隊(duì)首先在HIV感染的人源化小鼠模型中證實(shí)，在阻斷IFN-I信號(hào)的同時(shí)利用抗體刪除人源CD8+ T細(xì)胞，則無(wú)法有效降低病毒儲(chǔ)存庫(kù)，表明功能恢復(fù)的CD8+ T細(xì)胞是清除病毒儲(chǔ)存庫(kù)的關(guān)鍵“執(zhí)行者”。

那么，IFN-I究竟通過(guò)何種機(jī)制導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能異常？團(tuán)隊(duì)對(duì)ART治療下HIV感染人源化小鼠的CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)阻斷IFN-I信號(hào)后，與三羧酸循環(huán)、電子傳遞鏈及氧化磷酸化相關(guān)的代謝通路基因表達(dá)顯著上調(diào)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HIV感染可導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞線粒體膜電位顯著降低，而單純的ART治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)這一缺陷。只有在ART基礎(chǔ)上聯(lián)合IFN-I信號(hào)阻斷，CD8+ T細(xì)胞的線粒體功能才能得到有效恢復(fù)。利用離體細(xì)胞培養(yǎng)模型，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，持續(xù)的IFN-I信號(hào)可直接抑制CD8+ T細(xì)胞的線粒體代謝。

研究團(tuán)隊(duì)還在HIV感染者的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)：HIV感染上調(diào)了CD8+ T細(xì)胞中干擾素應(yīng)答通路，同時(shí)下調(diào)了氧化磷酸化相關(guān)基因，而ART治療同樣無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)這種狀態(tài)。

這些結(jié)果首次直接證明持續(xù)的IFN-I信號(hào)通過(guò)抑制線粒體呼吸代謝，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能障礙。

2-DG體外恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)探索了能否通過(guò)代謝重編程來(lái)恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞功能。他們對(duì)ART治療的HIV感染人源化小鼠脾細(xì)胞進(jìn)行了多種代謝干預(yù)，包括使用2-DG、不同糖酵解酶抑制劑、無(wú)糖培養(yǎng)基等。結(jié)果出人意料：在眾多干預(yù)措施中，僅有低濃度2-DG（1mM）能夠顯著恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞的IL-2表達(dá)。這一效應(yīng)在多個(gè)實(shí)驗(yàn)隊(duì)列中得到重復(fù)驗(yàn)證——2-DG處理不僅增強(qiáng)了IL-2、IFN-γ和TNF-α的表達(dá)，還顯著提升了HIV抗原特異性CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。

2-DG體內(nèi)增強(qiáng)免疫功能、減少病毒儲(chǔ)存庫(kù)

為評(píng)估2-DG的體內(nèi)治療效果，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)ART治療的HIV感染人源化小鼠給予2-DG (5 mg/ml飲用水）。結(jié)果令人振奮：

1. 線粒體功能恢復(fù)：2-DG處理顯著增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的線粒體膜電位。

2. 免疫激活狀態(tài)改善：CD8+ T細(xì)胞上HLA-DR和CD38等異常激活標(biāo)志物表達(dá)降低。

3. 中央記憶性T細(xì)胞增加：TCM（中央記憶型）CD8+ T細(xì)胞比例增加， TCM/TEM（效應(yīng)記憶型）比值恢復(fù)正常。

4. 耗竭標(biāo)志物降低：PD-1等T細(xì)胞免疫耗竭標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)。

5. HIV特異性免疫應(yīng)答增強(qiáng)：CD8+ T細(xì)胞應(yīng)對(duì)HIV-1肽庫(kù)刺激產(chǎn)生IFN-γ和IL-2能力增強(qiáng)。

6. 小鼠健康狀況良好：未觀察到2-DG治療對(duì)動(dòng)物整體健康的不良影響，且小鼠體內(nèi)人源免疫細(xì)胞的數(shù)量沒(méi)有顯著改變，證實(shí)了所用2-DG劑量的耐受性。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)將2-DG與團(tuán)隊(duì)此前報(bào)道的一種HIV儲(chǔ)存庫(kù)激活劑poly(I:C) （JCI, 2018）聯(lián)合使用時(shí)，脾臟和骨髓中的HIV儲(chǔ)存病毒庫(kù)含量顯著降低。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床指導(dǎo)意義：2-DG能夠恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞功能，而poly(I:C)激活潛伏病毒儲(chǔ)存庫(kù)，兩者協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)病毒儲(chǔ)存庫(kù)的清除。

臨床轉(zhuǎn)化潛力：2-DG增強(qiáng)HIV感染者CD8+T細(xì)胞功能

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了2-DG對(duì)真實(shí)HIV感染者樣本的效果。分離自ART治療HIV感染者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），經(jīng)2-DG處理3天后發(fā)現(xiàn)：CD8+ T細(xì)胞接受TCR信號(hào)刺激后，其效應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)均顯著增強(qiáng)；轉(zhuǎn)錄組分析顯示，2-DG處理上調(diào)了與線粒體生物合成相關(guān)的MYC信號(hào)通路，以及IL-2和TNF-α信號(hào)通路。在另一組實(shí)驗(yàn)中，2-DG處理顯著降低了HIV感染者血液細(xì)胞的病毒庫(kù)。

研究意義與展望

本研究首次系統(tǒng)闡明了持續(xù)I型干擾素信號(hào)通過(guò)抑制線粒體氧化代謝導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞耗竭的機(jī)制，并提出了一種創(chuàng)新的免疫代謝重編程策略——使用低劑量2-DG恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞功能、減少病毒儲(chǔ)存庫(kù)。2-DG作為一種已在腫瘤臨床試驗(yàn)中證實(shí)安全且耐受性良好的藥物（劑量高達(dá)45 mg/kg時(shí)耐受性良好），為其在HIV感染治療中的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01398-8

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。