β-地中海貧血是由于β-珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病，是一種常見的單基因遺傳病，每年在全球范圍內(nèi)影響超過40,000名 新生 兒 童 。輸血依賴型β-地中海貧血（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT） 患 者需要終身輸血才能維持生命。 目前 ， T DT的傳統(tǒng)治療手段為定期輸血并配合祛鐵治療，可能會面臨血源緊6張、血制品供應(yīng)不穩(wěn)定等血源問題而中斷輸血， 為避免 發(fā)生鐵過載導(dǎo)致的器官損傷甚至衰竭 也需 配合祛鐵治療 。 另一種潛在的治愈性療法為異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但由于該療法所用的造血干細(xì)胞來自其他健康成人/兒童，依賴配型，存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相關(guān)死亡風(fēng)險等，其廣泛應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

近年來，隨著基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展，研究者們正在積極探索利用基因編輯工具治愈β-地中海貧血等疑難病癥的可能。其中一種治療策略是通過基因編輯技術(shù)重新激活γ-珠蛋白的表達(dá)，以提升胎兒血紅蛋白（HbF）水平，使總血紅蛋白濃度達(dá)到健康人水平，從而實(shí)現(xiàn)長期有效地擺脫輸血依賴。 與 分子剪刀型基因編輯工具CRISPR–Cas9核酸酶 依賴DNA雙鏈斷裂（DSB）不同 ，堿基編輯技術(shù)由于在不產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂的情況下即可實(shí)現(xiàn)靶向堿基轉(zhuǎn)換，可以有效避免與DSB相關(guān)的細(xì)胞毒性和染色體異常等風(fēng)險。

2026年4月8日，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海科技大學(xué)、復(fù)旦大學(xué) 和 正序生物合作 在Nature上發(fā)表了文章 Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia 。該研究介紹了利用變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）開發(fā)的堿基編輯藥物CS-101注射液治療β-地中海貧血患者的IIT臨床試驗(yàn)結(jié)果，5名β-地貧患者在接受治療后，造血功能快速重建，總血紅蛋白和HbF水平迅速提升且持續(xù)高水平表達(dá)，并迅速擺脫輸血依賴。

CS-101注射液于2023年10月開展了首位患者的IIT臨床治療，為全球首個進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的體外堿基編輯藥物，首位接受治療的患者已持續(xù)擺脫輸血依賴超28個月。此次CS-101注射液的臨床數(shù)據(jù)在Nature發(fā)表，是中國基因編輯藥物的臨床數(shù)據(jù)首次在正刊發(fā)表，也是中國地貧領(lǐng)域的臨床研究結(jié)果首次在正刊發(fā)表，這表明中國原創(chuàng)基因編輯技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化成果的創(chuàng)新性和突破性獲得國際認(rèn)可，以及成為 β-血紅蛋白病 全球Best-in-Class基因編輯藥物的巨大潛力。

此前，研究團(tuán)隊(duì)利用自主開發(fā)的高精準(zhǔn) 變形式堿基編輯器tBE（） （Wang et al ., Nat Cell Biol , 2021）對來自健康供者和β-地貧患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯，對比基于Cas9核酸酶的編輯方法，tBE靶向編輯 HBG1/2 啟動子所激活的γ-珠蛋白表達(dá)水平，顯著高于 已報道的 Cas9核酸酶靶向 BCL11A 紅系增強(qiáng)子策略，同時細(xì)胞毒性的水平更低（）（Han et al ., Cell Stem Cell , 2023）。

在本研究中，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)評估了基于tBE開發(fā)的堿基編輯療法——一種基于體外編輯針對β-地貧的自體造血干細(xì)胞療法——CS-101注射液的安全性和有效性，并將其推進(jìn)至IIT臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 編號: NCT06024876）。 該 臨床試驗(yàn)共納入5名輸血依賴型β-地中海貧血受試者，3例為β?/β?或β?/β?樣基因型，2例為β?/β?基因型。所有患者均接受了1次動員和單采流程。

截至2025年11月17日，接受治療的5例TDT患者均成功實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板植入，中性粒細(xì)胞和血小板植入的中位時間分別為16天（范圍14–19天）和25天（范圍13–50天） 。所有患者均在治療后1個月內(nèi)（平均值16天）擺脫輸血依賴；胎兒血紅蛋白（HbF）和總血紅蛋白水平顯著升高并保持長期穩(wěn)定；治療后3個月，HbF濃度平均為11.5±0.9 g/dL，總血紅蛋白濃度平均為12.4±1.0 g/dL；治療后15個月，HbF濃度平均為12.9±1.6 g/dL，總血紅蛋白濃度平均為13.4±1.8 g/dL 。 5例患者的中位隨訪時間為23個月，并均已完成至少15個月隨訪，且 所有患者 連續(xù)擺脫輸血依賴超過12個月。隨訪期間，編輯效率在外周血和骨髓中保持穩(wěn)定，未檢測到脫靶編輯，未出現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。

臨床數(shù)據(jù) 表明 ，相較于其 它 基于CRISPR分子剪刀型基因編輯技術(shù)的β-地貧療法，CS-101可快速激活HbF的生成，在更短時間內(nèi)實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快達(dá)到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴，這將減少患者住院時間及醫(yī)療資源占用。同時，CS-101能夠誘導(dǎo)更高水平的HbF表達(dá)，顯示出更佳的治療效果。此外，tBE不會引發(fā)患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風(fēng)險，顯示出了更好的有效性和安全性。

綜上，該研究證明了基于tBE開發(fā)的堿基編輯療法CS-101注射液展現(xiàn)了出色的療效、安全性及持久性，具有顯著的臨床應(yīng)用價值，具備成為治療β-血紅蛋白病全球Best-in-Class基因編輯藥物的潛力。

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科賴永榕教授、劉容容教授 ，上海科技大學(xué)訪問學(xué)者/正序生物科學(xué)創(chuàng)新負(fù)責(zé)人王麗潔，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院青年研究員馬旭凱為該論文共同第一作者。正序生物科學(xué)創(chuàng)始人、上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院陳佳教授，正序生物科學(xué)創(chuàng)始人、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力教授，正序生物首席執(zhí)行官牟曉盾博士，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院賴永榕教授為該論文的共同通訊作者。本工作也得到了上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所/生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院楊貝教授、巴黎城市大學(xué) Annarita Miccio 教授的指導(dǎo)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10342-9

制版人： 十一

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