近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Hierarchical Targeting of TREM2+ Myeloid Cells via Acid-Triggered OMVs Reprogram Immunosuppression and Suppress Osteolysis in Bone-Metastatic TNBC”的研究論文，本研究中，研究人員開發(fā)了一種分層靶向納米平臺（siTREM2@ETP-PEOz-OMVs），該平臺利用 pH 響應型外膜囊泡（OMV）在酸性三陰性乳腺癌（TNBC）骨轉移微環(huán)境中的暴露特性，實現(xiàn)對髓樣細胞的選擇性攝取，從而通過沉默 TREM2 誘導巨噬細胞重編程和抑制破骨細胞生成，以緩解免疫抑制并阻止腫瘤進展。通過噬菌體展示技術鑒定出的 TNBC 靶向肽實現(xiàn)對轉移病灶的特異性靶向后，該納米平臺利用腫瘤微環(huán)境（TME）的酸性條件觸發(fā)（PEOz）的 pH 響應性解離。隨后釋放的 OMV 利用其固有的（TLR4）親和力實現(xiàn)對髓樣細胞的選擇性內化。TREM2 沉默使超過 50%的巨噬細胞重編程為促炎表型，通過使 CD4+/CD8+ T 細胞浸潤增加約兩倍來激活抗腫瘤免疫，并抑制超過 70%的破骨細胞生成，從而實現(xiàn)對骨溶解介導的腫瘤進展 79.5%的抑制。該策略為 TNBC 骨轉移中的髓樣細胞精準重編程提供了一種新方法。

三陰性乳腺癌骨轉移：骨微環(huán)境中免疫抑制與惡性循環(huán)機制解析

01

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種高度侵襲性且分子異質性很強的亞型，預后不良，骨轉移是導致患者死亡的主要原因。骨微環(huán)境為腫瘤轉移提供了有利的生態(tài)位，在骨轉移生態(tài)位中，髓樣細胞大量浸潤，通過 TAM 分泌的白細胞介素 10（IL-10）/轉化生長因子-β（TGF-β）抑制 T 細胞功能，以及 MDSC 介導的精氨酸酶 1 對 T 細胞必需營養(yǎng)物質的消耗，從而建立免疫抑制。此外，腫瘤來源的核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）通過 NF-κB 信號通路激活破骨細胞生成，導致病理性骨吸收。這一過程釋放骨基質生長因子，進一步促進腫瘤增殖和轉移進展，從而形成一個自我放大的惡性循環(huán)。

siTREM2@ETP-PEOz-OMVs 通過調節(jié) TAM 表型并促進 T 細胞浸潤來重塑免疫抑制性 TME

02

為了全面分析腫瘤進展不同階段的免疫細胞組成，并進一步驗證轉錄組譜的變化，研究人員對治療后第5、13和21天的脛骨腫瘤組織進行了免疫熒光染色分析。染色結果顯示，在siTREM2@ETP-PEOz-OMVs治療組中，CD86陽性巨噬細胞逐漸增加，而相應的CD206陽性巨噬細胞減少。同樣，治療組脛骨腫瘤組織中效應CD4+和CD8+T細胞的浸潤顯著增加。所有免疫熒光染色的特異性均通過陰性對照得到驗證，陰性對照未顯示可檢測到的信號。綜上所述，這些結果表明，TREM2沉默增強了M1樣巨噬細胞極化和效應T細胞浸潤，從而強烈促進抗腫瘤免疫。siTREM2@ETP-PEOz-OMVs治療破壞了TREM2+腫瘤相關巨噬細胞與腫瘤細胞之間由TGF-β/IL-10介導的免疫抑制循環(huán)，在TNBC骨轉移中營造抗腫瘤免疫微環(huán)境，并通過降低破骨細胞活性抑制腫瘤進展。

siTREM2@ETP-PEOz-OMVs 通過調節(jié) TAM 表型并增強 T 細胞浸潤，緩解了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境

結論

03

本研究結果表明，在三陰性乳腺癌骨轉移微環(huán)境中，TREM2作為主調控因子，調控單核細胞前體分化為免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和破骨細胞. 因此，沉默TREM2可產生雙重治療效果：它將巨噬細胞極化為促炎表型，并抑制破骨細胞介導的骨吸收。這種協(xié)同作用直接破壞了核心的免疫抑制-骨溶解循環(huán)，從而營造出抗腫瘤免疫微環(huán)境。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517369

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