摘要：羅氏與 C4 Therapeutics 達成抗體靶向蛋白降解劑（DAC）合作，支付 2000 萬美元預(yù)付款，承諾超 10 億美元里程碑款項，聯(lián)手開發(fā) 2 款腫瘤靶點 DAC 藥物。這是雙方延續(xù)十年的合作再升級，羅氏寄望 DAC 突破傳統(tǒng) ADC 的毒性與耐藥難題，也折射出全球藥企扎堆布局下一代偶聯(lián)技術(shù)的行業(yè)趨勢。十年老友再聯(lián)手 2000 萬開啟新賭局

生物醫(yī)藥前沿的合作，總帶著幾分 “信仰之躍” 的意味。

4 月 9 日，羅氏正式官宣與 C4 Therapeutics 的 DAC 合作，2000 萬美元預(yù)付款直接到賬，后續(xù)研發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)化里程碑總額更是突破 10 億美元。這筆交易不是突發(fā)牽手，而是一段十年合作的自然延續(xù)。

回溯到 2016 年，C4T 剛從隱秘狀態(tài)浮出水面，羅氏僅憑小鼠實驗數(shù)據(jù)就敲定合作，彼時是第一次 “盲投”。十年間合作幾經(jīng)調(diào)整，就連 EGFR 項目都宣告終止，雙方卻始終沒有斷開聯(lián)結(jié)。

羅氏全球研究技術(shù)合作負責(zé)人 Barbara Lueckel 直言，這一次依舊是 “信仰之躍”，只是底氣換成了十年磨合的信任。對比之下，默克 2023 年與 C4T 達成的 DAC 合作，僅一年多就宣告終止，6 億美元里程碑徹底落空。

坦白講，能讓羅氏放棄短期收益、堅持長期綁定，C4T 的 DAC 技術(shù)，顯然藏著讓巨頭動心的底牌。

DAC：ADC + 蛋白降解 繞開老療法死穴

DAC 到底是什么，能讓羅氏甘愿砸下重金？

它站在 ADC 和靶向蛋白降解劑（TPD）的交叉點上。和 ADC 一樣靠抗體精準靶向病灶，核心區(qū)別在于載荷 ——DAC 不帶化療毒素，而是裝載蛋白降解分子，靠降解致癌蛋白殺死癌細胞，而非廣譜細胞毒性。

羅氏看中的，正是這份差異化。傳統(tǒng) ADC 的毒素載荷，總會帶來毒性困擾，耐藥問題也遲遲難解。DAC 的作用機制，從根源上降低了毒副反應(yīng)，也更難觸發(fā)耐藥。

C4T CEO Andrew Hirsch 說得更直白，這類技術(shù)尤其適合自帶毒性風(fēng)險的靶點，抗體既能精準遞送載荷，還能同時激活受體發(fā)揮額外作用。相當(dāng)于給蛋白降解劑裝上了 “精準導(dǎo)航”，把療效拉滿、風(fēng)險壓低。

技術(shù)藏著復(fù)雜度 羅氏執(zhí)意啃硬骨頭

光鮮的前景背后，DAC 的研發(fā)門檻高得嚇人。

ADC 能成立，是因為毒素載荷效力極強，少量連接就能起效，還不會影響抗體靶向性、避免聚集。蛋白降解劑雖 potency 不低，卻需要更高的裝載比例，分子設(shè)計、連接方式稍有不慎，就會滿盤皆輸。

這是行業(yè)公認的技術(shù)硬骨頭，羅氏卻主動迎了上去。Lueckel 的態(tài)度很堅決，生物醫(yī)藥研發(fā)不能只依賴傳統(tǒng)小分子，復(fù)雜模態(tài)必須攻克，哪怕前路充滿未知。

按照合作分工，羅氏負責(zé)篩選設(shè)計抗體，C4T 用 Torpedo 平臺打造降解載荷，最終由羅氏完成偶聯(lián)與后續(xù)臨床開發(fā)。雙方暫未披露靶點，只留了一個新增第三靶點的選擇權(quán)，把靈活性握在手里。

賽道持續(xù)升溫 巨頭扎堆搶位

DAC 早已不是冷門概念，全球藥企正扎堆涌入。

百時美施貴寶 2023 年砸 1 億美元預(yù)付款拿下 Orum 的 DAC 項目，候選藥已進入 1 期臨床；輝瑞收購 Seagen 后，也保留了與 Nurix 的 DAC 合作，布局炎癥與腫瘤領(lǐng)域。

我更愿意相信，這不是簡單的跟風(fēng)，而是行業(yè)對下一代抗癌技術(shù)的集體判斷。ADC 的紅利見頂，蛋白降解的落地難題待解，DAC 恰好踩中了兩者的融合突破口。

羅氏的這筆投資，是對 C4T 的認可，更是對 DAC 賽道的背書。至于這項復(fù)雜技術(shù)能否真正走出實驗室、改寫抗癌格局，還要等臨床數(shù)據(jù)給出最終答案。

參考來源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-takes-leap-faith-20m-bet-c4ts-antibody-targeted-protein-degraders

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