當(dāng)我們說"帕金森病"時(shí)，很多人會(huì)想到手抖、動(dòng)作遲緩這些典型癥狀。但最新的研究正在顛覆這個(gè)傳統(tǒng)認(rèn)知：帕金森病可能從來就不是一種單一的疾病,而是一組具有相似表現(xiàn)的不同疾病的集合。這也許能解釋，為什么幾十年來,我們始終無法找到真正"治愈"它的方法。

三種不同的"帕金森病"

2020年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)上的一項(xiàng)重要研究,通過對(duì)大量帕金森病患者的數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)帕金森病患者可以明確分為三個(gè)亞型,它們的表現(xiàn)、進(jìn)展速度和治療反應(yīng)完全不同。

第一種是"輕度運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)型",占所有患者的49-53%。這類患者發(fā)病年齡較輕,癥狀相對(duì)溫和,對(duì)左旋多巴等藥物反應(yīng)良好,疾病進(jìn)展緩慢。他們可能在確診后的很多年里,都能保持較好的生活質(zhì)量。

第二種是"中間型",占35-39%的患者。他們的發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度和藥物反應(yīng)都處于中等水平。

第三種是"彌漫惡性型",雖然只占9-16%,但卻是最嚴(yán)重的類型。這類患者從一開始就不僅有運(yùn)動(dòng)癥狀,還伴有快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、輕度認(rèn)知障礙、直立性低血壓等多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。更糟糕的是,他們對(duì)藥物的反應(yīng)很差,疾病進(jìn)展迅速。

想象一下,同樣被診斷為"帕金森病",有的患者可能十幾年后依然生活自理,而有的患者幾年內(nèi)就出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和生活不能自理。這種巨大的差異,正是因?yàn)樗麄兓嫉目赡芨揪褪遣煌?病"。

不同的病因，不同的"帕金森"

更深入的研究發(fā)現(xiàn)，這些臨床表現(xiàn)的差異，背后對(duì)應(yīng)著完全不同的病理機(jī)制。

有些帕金森病患者的問題主要出在線粒體——細(xì)胞的"能量工廠"。比如攜帶PRKN或PINK1基因突變的患者，他們的線粒體功能受損，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元死亡。但這類患者的病變主要局限在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，很少出現(xiàn)廣泛的非運(yùn)動(dòng)癥狀，也很少發(fā)展為癡呆。

而另一些患者，問題的核心在于α-突觸核蛋白的異常聚集。攜帶SNCA或GBA基因突變的患者，從疾病早期就會(huì)出現(xiàn)廣泛的路易小體病理改變，不僅影響大腦,還累及腸道、心臟等周圍神經(jīng)系統(tǒng)。這類患者往往早期就有便秘、嗅覺減退等癥狀,后期容易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知障礙。

2024年《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表的研究進(jìn)一步證實(shí),即使都有α-突觸核蛋白聚集,不同患者的蛋白聚集結(jié)構(gòu)也可能不同,就像不同的"毒株"一樣,導(dǎo)致不同的疾病傳播模式和臨床表現(xiàn)。

為什么這么難治?

理解了帕金森病的異質(zhì)性，我們就能明白為什么它這么難治了。

首先，現(xiàn)有的治療都是"對(duì)癥治療"。左旋多巴能補(bǔ)充多巴胺，改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但它無法阻止神經(jīng)元繼續(xù)死亡，也無法解決非運(yùn)動(dòng)癥狀。對(duì)于那些"彌漫惡性型"患者，單純補(bǔ)充多巴胺的效果本來就很有限。

其次，過去的臨床試驗(yàn)往往把所有帕金森病患者混在一起研究。一種針對(duì)α-突觸核蛋白的藥物，可能對(duì)有這種病理改變的患者有效，但對(duì)主要是線粒體功能障礙的患者就沒用。當(dāng)把這些不同類型的患者混在一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，藥物的整體效果就被"稀釋"了，看起來好像無效。

事實(shí)上，近年來多項(xiàng)針對(duì)α-突觸核蛋白的單克隆抗體治療、針對(duì)線粒體功能的藥物、抗炎藥物等臨床試驗(yàn)都失敗了，很可能就是因?yàn)闆]有進(jìn)行精準(zhǔn)的患者分層。

精準(zhǔn)醫(yī)療

好消息是，隨著對(duì)帕金森病異質(zhì)性認(rèn)識(shí)的加深,精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代正在到來。

基因檢測(cè)可以幫助識(shí)別不同的遺傳亞型。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn),LRRK2基因突變占所有帕金森病的1-2%,在某些人群中甚至高達(dá)40%;GBA基因變異占5-15%;而PRKN、PINK1等基因突變是年輕發(fā)病患者的主要原因。針對(duì)這些特定基因的靶向治療正在研發(fā)中。

新的生物標(biāo)志物也在不斷涌現(xiàn)。2025年的研究顯示,α-突觸核蛋白種子擴(kuò)增檢測(cè)(SAA)可以在活體中檢測(cè)到異常的α-突觸核蛋白,幫助更準(zhǔn)確地診斷和分型。腦脊液檢查、特殊的核磁共振成像技術(shù)等,也能幫助識(shí)別不同的病理亞型。

更重要的是，研究者們開始意識(shí)到,未來的治療可能需要"個(gè)體化定制"。對(duì)于主要是α-突觸核蛋白問題的患者，可以使用抗聚集藥物或免疫治療；對(duì)于線粒體功能障礙的患者，可以使用改善線粒體功能的藥物；對(duì)于有溶酶體功能異常的患者，可以使用GBA酶替代治療。

聲明：本文內(nèi)容僅用于科普與信息交流，不構(gòu)成任何醫(yī)療、診斷或用藥建議，不可替代專業(yè)醫(yī)生的個(gè)體化判斷。文中涉及的研究多為觀察性數(shù)據(jù)/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)/早期研究，結(jié)論仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。如需就診或用藥，請(qǐng)咨詢專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與專業(yè)醫(yī)師。
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