阿爾茨海默病（也就是老年癡呆）不只是“記性變差”那么簡單，它背后是大腦里有毒蛋白堆積、氧化損傷、慢性發(fā)炎，最后導致神經(jīng)細胞死亡。

基于此，國家煙草質量監(jiān)督檢驗中心侯宏衛(wèi)、陳歡研究團隊在《Materials Today Bio》雜志發(fā)表了“Intranasal delivery of Odorranalectin-modified lipid nanoparticles for multi-targeted therapy of Alzheimer's disease”揭示了用于阿爾茨海默病多靶點治療的奧蟾凝集素修飾脂質納米粒的鼻內遞送。

本研究開發(fā)了一種新型鼻噴納米藥物（siB/QU@L-OL）能同時遞送兩種活性成分：靶向BACE1的siRNA和抗氧化抗炎的槲皮素。借助奧蟾凝集素（OL）修飾，該納米?？伞按畋丬嚒贝┻^鼻腔黏液，高效進入大腦。在阿爾茨海默病小鼠模型中，它有效降低Aβ斑塊、減輕氧化損傷和神經(jīng)炎癥，保護神經(jīng)元并顯著改善記憶功能。這一策略為AD的無創(chuàng)、協(xié)同治療提供了新思路。

圖一 siB/QU@L-OL的制備與表征

本研究采用微流控技術成功制備了一種鼻用脂質納米粒（siB/QU@L-OL），用于共遞送BACE1 siRNA（siB）和槲皮素（QU）。該納米粒粒徑均一（約105 nm）、穩(wěn)定性好，在模擬鼻腔環(huán)境中不易被降解且具有良好的生物相容性，對神經(jīng)細胞、鼻上皮細胞無明顯毒性，也不引起溶血。

通過優(yōu)化配方，siRNA包封率達93.5%，槲皮素包封率和載藥量分別為47.3%和7.4%。OL通過化學偶聯(lián)修飾到納米粒表面，使其能結合鼻腔嗅上皮的糖受體，有助于穿越黏液屏障、靶向入腦。理化表征顯示，OL修飾后粒徑略增、Zeta電位轉為弱正電，透射電鏡證實顆粒呈球形。

該納米粒的pKa為6.77，處于理想范圍，有利于在酸性內體中逃逸并釋放藥物；其槲皮素釋放具有pH響應性，在生理條件下釋放緩慢，而在酸性環(huán)境（如AD腦部微環(huán)境）中加速釋放，有望實現(xiàn)病灶精準給藥。

綜上，siB/QU@L-OL具備高效載藥、良好穩(wěn)定性和安全性，為AD的無創(chuàng)鼻腦遞送與協(xié)同治療提供了可靠平臺。

圖二 鼻-腦靶向效率的體外和體內評估

為驗證OL修飾是否能提升脂質納米粒的鼻-腦遞送效率，研究者首先確認OL成功連接到納米粒表面并保留其生物活性。血凝實驗顯示，siB/QU@L-OL能像游離臭蛙素一樣引起紅細胞聚集。

由于OL可特異性識別嗅上皮上的L-巖藻糖，研究團隊利用表達該糖基的Caco-2細胞構建體外鼻上皮模型。結果顯示，OL修飾的納米?？缙琳限D運效率顯著提高：12小時和36小時后，進入基底側神經(jīng)細胞的量分別比未修飾組高出78%和114%且不破壞上皮屏障完整性。

在活體小鼠實驗中，鼻噴Cy5.5標記的納米粒后，OL修飾組腦部熒光信號更強、持續(xù)更久，12小時達峰，強度是未修飾組的1.74倍。離體成像進一步證實，藥物主要通過嗅球和三叉神經(jīng)通路入腦并在海馬和皮層等關鍵區(qū)域富集更高。雖然大部分納米粒最終經(jīng)肝臟清除，但OL修飾顯著提升了腦靶向效率。

圖三 8月齡APP/PS1小鼠脂質納米粒治療的行為學評估

在APP/PS1阿爾茨海默病小鼠模型中，研究團隊通過鼻噴給藥30天，比較了不同治療方案的效果。

結果顯示：單用siB（靶向Aβ生成）或單用槲皮素（QU，抗氧化抗炎）均能部分改善小鼠的認知和探索行為；而聯(lián)合使用siB與QU的納米制劑（siB/QU@L-OL）效果最優(yōu)：小鼠更愿意探索新環(huán)境（曠場實驗中央?yún)^(qū)域活動顯著增加，）； 對新物體的記憶識別能力幾乎恢復到正常水平（新物體識別實驗）； 空間記憶也明顯提升（Y迷宮中新臂探索時間最長）。

所有治療組小鼠體重穩(wěn)定，無運動障礙，說明藥物安全、耐受性好。

總之：siB與QU協(xié)同作用，通過鼻腦遞送顯著改善AD小鼠的多種認知缺陷。

圖四 AD多靶點治療的體內評估

研究發(fā)現(xiàn)，siB/QU@L-OL不僅改善AD小鼠的認知功能，還通過多靶點機制發(fā)揮全面神經(jīng)保護作用：激活抗氧化通路：該制劑激活了PI3K/Akt信號，促進Nrf2入核，上調HO-1、NQO1等抗氧化酶，顯著降低腦內氧化應激（ROS水平下降最明顯）。抑制Aβ生成與沉積：siB有效沉默BACE1，減少Aβ產(chǎn)生；免疫熒光顯示，siB/QU@L-OL組腦內Aβ斑塊最少。

緩解神經(jīng)炎癥：治療后，促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）下降，抗炎因子IL-4回升，炎癥環(huán)境明顯改善。

保護神經(jīng)元：NeuN和尼氏染色顯示，聯(lián)合治療組神經(jīng)元數(shù)量最多、結構最完整，損傷最輕。其中，siB（降Aβ）與QU（抗氧化抗炎）協(xié)同作用，效果優(yōu)于單用任一成分。

總結

綜上所述，本研究構建的奧蟾凝集素修飾脂質納米粒（siB/QU@L-OL）通過鼻腔高效遞送siB與槲皮素入腦，協(xié)同抑制Aβ生成、氧化應激和神經(jīng)炎癥，顯著改善阿爾茨海默病小鼠的認知功能。該平臺集靶向遞送與多機制干預于一體，為阿爾茨海默病的無創(chuàng)、多靶點納米治療提供了新思路和轉化基礎。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.102764

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