氯胺酮的單次亞麻醉劑量即可通過一種完全不同的機制誘導出快速且持久的抗抑郁效果，這一發(fā)現(xiàn)代表了抑郁癥藥物治療領域最重大的突破之一。

基于此，2026年4月8日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院臨床神經(jīng)科學系Per Svenningsson研究團隊在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“Adenosine surges: A step forward in understanding antidepressant actions of ketamine”揭示了腺苷激增：理解氯胺酮抗抑郁作用的一大步。

近期在《自然》雜志上發(fā)表的研究（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT），通過鑒定出不依賴于NMDA受體的瞬態(tài)腺苷激增是這些抗抑郁作用背后的匯聚機制，實現(xiàn)了概念和技術上的重大進步。

幾十年來，傳統(tǒng)單胺類抗抑郁藥起效延遲的特點，既塑造了臨床預期，也影響了機制假說，強化了這樣一種觀點：即有意義的抗抑郁療效必然需要數(shù)周的分子和突觸重塑。然而，(R,S)-氯胺酮即時抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)，不僅滿足了未竟的臨床需求，還揭示了抑郁癥神經(jīng)生物學的基本新見解。嘌呤能信號傳導及特定受體亞型（包括腺苷受體）的作用，經(jīng)常被認為與神經(jīng)精神及情緒障礙有關。目前的主流模型強調(diào)谷氨酸能去抑制是氯胺酮抗抑郁療效的主要基礎即阻斷抑制性中間神經(jīng)元上的NMDA受體，會暫時降低GABA能張力，導致谷氨酸釋放爆發(fā)和興奮性驅(qū)動增加。這種增強的神經(jīng)元興奮促進了突觸間隙中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的釋放，進而觸發(fā)下游信號通路，這對于新突觸的形成、成熟和功能至關重要。然而，在此背景下，值得注意的是，像美金剛（memantine）這樣的NMDA受體拮抗劑也能引發(fā)類似氯胺酮的去抑制效應，但卻不會產(chǎn)生抗抑郁作用。確實，越來越多的證據(jù)表明，氯胺酮的分子靶點不僅僅局限于NMDA受體的拮抗。

研究證明氯胺酮和電休克療法（ECT）會在內(nèi)側前額葉皮層（PFC）觸發(fā)細胞外腺苷的快速激增。雖然研究將PFC確定為主要作用部位，但其臨床效應可能涉及更廣泛的網(wǎng)絡，例如海馬，此前已有研究將其與氯胺酮介導的腺苷機制聯(lián)系起來。

圖一 關于(R,S)-氯胺酮觸發(fā)內(nèi)側前額葉皮層腺苷激增及其潛在機制的總結模型

Yue及其同事的研究不僅技術精湛，更具有統(tǒng)一理論的野心。他們利用高時空分辨率的基因編碼腺苷sensor，結合細胞類型特異性的代謝和受體操作，提供了令人信服的證據(jù)：氯胺酮和電休克療法這兩種快速抗抑郁手段，都能在情緒調(diào)節(jié)回路（特別是內(nèi)側前額葉皮層）中觸發(fā)細胞外腺苷的快速、劑量依賴性激增。

這種激增的機制是：氯胺酮通過調(diào)節(jié)線粒體中的三羧酸循環(huán)來增加細胞內(nèi)腺苷，隨后通過平衡核苷酸轉(zhuǎn)運體將其釋放到細胞外空間。值得注意的是，這種腺苷激增并不依賴于神經(jīng)元活動的改變，這與以往認為“神經(jīng)元興奮導致腺苷增加”的認知不同。雖然傳感器的使用提供了高分辨率，但腺苷激增具體發(fā)生在突觸間隙還是突觸外空間，以及不同受體庫如何協(xié)調(diào)回路同步，仍是待解之謎。

研究表明，藥理學刺激腺苷受體可以產(chǎn)生抗抑郁作用。反之，阻斷腺苷受體信號傳導則會抵消氯胺酮的療效。這對臨床治療有重要啟示：咖啡因作為腺苷受體拮抗劑，理論上可能會抵消氯胺酮和電休克療法的有益作用。不過情況很復雜，因為咖啡因本身也有降低抑郁風險的作用。

Yue等人的研究整合了突觸、代謝和回路層面的觀察，形成連貫模型。A1和A2A受體均參與抗抑郁作用，敲除其中任一受體，都會抵消氯胺酮和電休克療法的療效，且氯胺酮提升腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力會完全消失。

兩者存在明顯不對稱性：選擇性激活A1受體可重現(xiàn)氯胺酮的急性及持續(xù)抗抑郁效果，而激活A2A受體僅能產(chǎn)生短暫改善，這可能與內(nèi)側前額葉皮層中A1受體表達量遠高于A2A受體有關。腺苷通過A1受體急性抑制突觸傳遞，這種活動減少會觸發(fā)“穩(wěn)態(tài)突觸可塑性”，通過暫時抑制解除翻譯限制，引發(fā)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子反彈式合成，最終實現(xiàn)突觸增強。

該研究發(fā)現(xiàn)：氯胺酮可降低細胞內(nèi)ATP/ADP比率、增加細胞外腺苷，并且不會引發(fā)過度鈣信號或癲癇樣活動，挑戰(zhàn)了“快速抗抑郁需高度興奮狀態(tài)”的傳統(tǒng)假設。氯胺酮的抗抑郁作用并不是單純放大興奮性傳遞，而是通過代謝驅(qū)動的抑制性反饋機制快速再平衡功能失調(diào)的神經(jīng)回路。

該研究為抗抑郁藥物開發(fā)指明三大方向：一是增加腺苷水平的氯胺酮衍生物，無需拮抗NMDA受體即可發(fā)揮強效作用；二是解決A1受體廣泛分布于外周組織進而導致全身性給藥易引發(fā)副作用的問題；三是通過間接調(diào)節(jié)腺苷代謝或開發(fā)偏向性激動劑，優(yōu)先激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號通路，并在此基礎上優(yōu)化治療窗口。

總結

綜上，以上研究結合多種先進技術表明了氯胺酮快速抗抑郁療效源于腺苷的短暫局部神經(jīng)調(diào)節(jié)激增，鞏固了腺苷受體信號傳導的核心機制地位。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03594-4

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9

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