在制藥無菌生產(chǎn)過程中，氣流流型作為藥品污染控制策略(CCS)的核心組成部分，是保障潔凈區(qū)環(huán)境潔凈度、防范微生物與微粒污染、確保產(chǎn)品質(zhì)量安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

藥品污染控制策略(CCS)對氣流流型的設(shè)計(jì)、監(jiān)測、回顧及協(xié)同管控提出了明確要求，直接指導(dǎo)制藥企業(yè)質(zhì)量驗(yàn)證工作的開展。本文結(jié)合藥品污染控制策略(CCS)中與氣流流型相關(guān)的條例，對相關(guān)要求進(jìn)行全面解讀，明確實(shí)操重點(diǎn)與管控邏輯，為企業(yè)規(guī)范落實(shí)氣流流型管控、提升污染控制有效性提供支撐。

【Ocean One 氣流流型檢測儀現(xiàn)場實(shí)測】

一、CCS中氣流流型相關(guān)條例原文

（一）廠房設(shè)施設(shè)計(jì)階段

1. 潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)是否有足夠的自凈能力？單向流系統(tǒng)是否有足夠的氣流可視化研究？

2. 以物理隔離為例，作為污染控制最有效的措施之一，其設(shè)計(jì)應(yīng)貫穿于產(chǎn)品生產(chǎn)的全流程，包括已清洗與未清洗物品的隔離、產(chǎn)品與周圍環(huán)境的隔離等，但從污染控制策略的理念出發(fā)，需要設(shè)計(jì)的點(diǎn)遠(yuǎn)不止于此，空調(diào)系統(tǒng)的配套能力、物理隔離內(nèi)部及表面的清潔消毒、人流/物流的匹配性和便捷性等等，都應(yīng)該給予充分且合理的評估，對于隔離器，還需對其生物凈化程序、自動(dòng)化程度、首過空氣對產(chǎn)品的保護(hù)、人員操作對首過空氣的影響、隔離器和隔離手套的完整性、物料轉(zhuǎn)入/轉(zhuǎn)出隔離器的操作設(shè)計(jì)、隔離器與其背景環(huán)境之間的壓差設(shè)計(jì)等予以考慮，保證接觸到產(chǎn)品的空氣均是首過空氣，且隔離器內(nèi)部不會(huì)受其背景環(huán)境或物料的影響。

3. 不同潔凈級別之間是否建立合理的壓差梯度以防止污染？是否有足夠的措施確保氣流不會(huì)從潔凈級別低的區(qū)域吹向潔凈級別高的區(qū)域？是否依據(jù)產(chǎn)品暴露、操作間功能等方面對操作間的關(guān)鍵性作出充分的設(shè)計(jì)和評估？

4. 對于RABS，是否設(shè)置延展單向流？其背景環(huán)境是否為B級？對于隔離器，開放式隔離器和封閉式隔離器的隔離等級有所不同，其背景環(huán)境的選擇是否依具體風(fēng)險(xiǎn)而定？

（二）廠房設(shè)施日常監(jiān)測階段

1. 單向流系統(tǒng)的高效過濾器完整性及風(fēng)速需定期測定，另外，潔凈區(qū)的溫度和相對濕度在污染控制策略中也需要進(jìn)行闡明，不適宜的溫濕度不僅會(huì)造成不必要的人員活動(dòng)增加，導(dǎo)致人體釋放的顆粒數(shù)變多，而且還會(huì)為微生物的滋生提供環(huán)境。

2. 單向流系統(tǒng)的風(fēng)速測定頻次如何？在工作區(qū)域能否提供0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）范圍內(nèi)的均勻風(fēng)速？若不能，是否有足夠的評估，如結(jié)合氣流可視化研究等？

（三）廠房設(shè)施定期回顧階段

1. A級區(qū)單向流的氣流可視化研究是否定期回顧、更新？其頻次如何？定期回顧、更新時(shí)是否與風(fēng)速測定相關(guān)聯(lián)？

（四）設(shè)備設(shè)計(jì)階段

1. 設(shè)備設(shè)計(jì)除需考慮設(shè)備自身外，還要考慮不同設(shè)備之間、設(shè)備與廠房設(shè)施之間的連接和匹配性，例如不同設(shè)備之間傳送帶的設(shè)計(jì)、不同設(shè)備的聯(lián)動(dòng)操作、設(shè)備與廠房設(shè)施之間的連接與密合等，避免因配合不當(dāng)造成的污染風(fēng)險(xiǎn)。

2. RABS或隔離器內(nèi)部的設(shè)備構(gòu)造和人員操作是否可避免隔離手套的過度拉伸？

（五）環(huán)境監(jiān)測性能確認(rèn)及周期性再確認(rèn)階段

1. 落實(shí)已批準(zhǔn)的環(huán)境控制措施是實(shí)施EMPQ的先決條件，包括但不限于已完成區(qū)域分級、已建立人流物流、已建立與分級區(qū)適配的更衣流程、已建立清潔消毒流程；HAVC完成確認(rèn)，自凈測試已完成，微生物和粒子取樣和測試流程已建立及完成所有參與EMPQ人員的培訓(xùn)等。

（六）環(huán)境監(jiān)測持續(xù)評估階段

1. 環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行回顧和分析，以識別任何系統(tǒng)產(chǎn)生的不良趨勢。定期的數(shù)據(jù)回顧分析有助于證明工藝穩(wěn)定性和評估整體環(huán)境控制效果，包括回顧風(fēng)險(xiǎn)評估和環(huán)境監(jiān)測方案的適用性與持續(xù)更新?？紤]運(yùn)用控制圖或統(tǒng)計(jì)分析等方法進(jìn)行此類分析。

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二、氣流流型相關(guān)要求解讀

氣流流型是制藥生產(chǎn)潔凈區(qū)污染控制的核心環(huán)節(jié)，直接決定了潔凈環(huán)境的穩(wěn)定性和產(chǎn)品的污染防控效果。結(jié)合CCS控制策略相關(guān)要求，在實(shí)際工作中，需圍繞氣流流型的設(shè)計(jì)、監(jiān)測、回顧全流程開展驗(yàn)證工作，確保其符合GMP要求及產(chǎn)品生產(chǎn)的污染控制需求，以下結(jié)合CCS控制策略原文要求，從實(shí)際驗(yàn)證角度進(jìn)行解讀。

（一）設(shè)計(jì)階段：氣流流型的“源頭把控”，核心是“合理布局、有效隔離”

法規(guī)中多次強(qiáng)調(diào)氣流流型在廠房設(shè)施和設(shè)備設(shè)計(jì)階段的重要性，這也是我們驗(yàn)證工作的首要關(guān)注點(diǎn)。首先，單向流系統(tǒng)的氣流可視化研究是設(shè)計(jì)驗(yàn)證的關(guān)鍵，很多企業(yè)容易忽略這一點(diǎn)，其實(shí)氣流可視化（比如煙霧測試）能直觀呈現(xiàn)氣流的流動(dòng)路徑、是否存在渦流、死角，這直接關(guān)系到潔凈區(qū)的自凈能力和污染防控效果——如果氣流存在死角，污染物就會(huì)在該區(qū)域積聚，無法被及時(shí)排出，進(jìn)而污染產(chǎn)品。我們在設(shè)計(jì)驗(yàn)證時(shí)，必須要求企業(yè)提供完整的氣流可視化研究報(bào)告，確認(rèn)單向流的覆蓋范圍、流動(dòng)方向符合設(shè)計(jì)要求，尤其是A級區(qū)，必須確保氣流均勻覆蓋整個(gè)操作區(qū)域，無明顯渦流。

其次，壓差梯度是氣流流型合理的基礎(chǔ)，原文明確要求“確保氣流不會(huì)從潔凈級別低的區(qū)域吹向潔凈級別高的區(qū)域”，這一點(diǎn)在驗(yàn)證中是硬性指標(biāo)。我們在實(shí)際工作中，會(huì)重點(diǎn)核查不同潔凈級別（如A/B、B/C、C/D級）之間的壓差設(shè)置，通常要求壓差不低于10Pa，同時(shí)通過監(jiān)測確認(rèn)，即使在人員頻繁進(jìn)出、門開啟等極端情況下，壓差仍能保持穩(wěn)定，避免低級別區(qū)域的污染物通過氣流倒灌進(jìn)入高級別區(qū)域。比如在無菌灌裝區(qū)（A級），其背景環(huán)境為B級，我們會(huì)驗(yàn)證B級區(qū)與A級區(qū)的壓差梯度，確保A級區(qū)為正壓，氣流從A級區(qū)流向B級區(qū)，防止B級區(qū)的微生物、微粒進(jìn)入A級區(qū)污染產(chǎn)品。

另外，隔離器、RABS的氣流流型設(shè)計(jì)的驗(yàn)證重點(diǎn)的是“首過空氣保護(hù)”。法規(guī)中要求“保證接觸到產(chǎn)品的空氣均是首過空氣”，這就意味著我們在驗(yàn)證時(shí)，要確認(rèn)隔離器內(nèi)部的氣流是新鮮的、未被污染的，不會(huì)受到背景環(huán)境或物料轉(zhuǎn)移的影響。比如對于RABS，需要驗(yàn)證其延展單向流的設(shè)置是否合理，背景環(huán)境是否為B級，確保延展單向流能有效覆蓋產(chǎn)品暴露區(qū)域，阻擋背景環(huán)境的污染物；對于隔離器，要驗(yàn)證其與背景環(huán)境的壓差設(shè)計(jì)、氣流循環(huán)方式，確保隔離器內(nèi)部氣流穩(wěn)定，不會(huì)因人員操作、物料轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)出導(dǎo)致氣流紊亂，進(jìn)而影響產(chǎn)品無菌性。

（二）日常監(jiān)測階段：氣流流型的“動(dòng)態(tài)管控”，核心是“穩(wěn)定達(dá)標(biāo)、及時(shí)預(yù)警”

氣流流型不是設(shè)計(jì)完成后就一勞永逸的，日常監(jiān)測是確保其持續(xù)有效的關(guān)鍵，這也是質(zhì)量驗(yàn)證人員日常巡檢、監(jiān)測的核心工作之一。法規(guī)要求“單向流系統(tǒng)的高效過濾器完整性及風(fēng)速需定期測定”，這里要注意，高效過濾器的完整性直接影響氣流的潔凈度，一旦過濾器破損，會(huì)導(dǎo)致外界污染物直接進(jìn)入潔凈區(qū)，破壞氣流流型；而風(fēng)速則決定了氣流的自凈能力和覆蓋效果，法規(guī)給出的0.36-0.54m/s指導(dǎo)值，是我們驗(yàn)證的核心標(biāo)準(zhǔn)——如果風(fēng)速過低，氣流無法及時(shí)帶走污染物，自凈時(shí)間會(huì)延長，污染風(fēng)險(xiǎn)增加；如果風(fēng)速過高，不僅會(huì)增加能耗，還可能導(dǎo)致物料飛濺、人員操作不便，甚至影響產(chǎn)品質(zhì)量。

在實(shí)際監(jiān)測中，我們會(huì)定期對單向流系統(tǒng)的風(fēng)速進(jìn)行多點(diǎn)測定，確保工作區(qū)域的風(fēng)速均勻，符合指導(dǎo)值要求；同時(shí)，定期進(jìn)行高效過濾器完整性測試（如PAO測試），確認(rèn)過濾器無破損、無泄漏。另外，法規(guī)提到“不適宜的溫濕度會(huì)導(dǎo)致人體釋放的顆粒數(shù)變多，為微生物滋生提供環(huán)境”，這一點(diǎn)容易被忽視，其實(shí)溫濕度會(huì)間接影響氣流流型的穩(wěn)定性——溫濕度異常會(huì)導(dǎo)致氣流密度變化，進(jìn)而引發(fā)氣流紊亂，同時(shí)增加污染物的產(chǎn)生，因此我們在監(jiān)測氣流流型的同時(shí)，也會(huì)同步監(jiān)測溫濕度，確保其控制在規(guī)定范圍內(nèi)，為氣流流型穩(wěn)定提供保障。

（三）定期回顧階段：氣流流型的“持續(xù)優(yōu)化”，核心是“動(dòng)態(tài)更新、匹配工藝”

法規(guī)要求“A級區(qū)單向流的氣流可視化研究需定期回顧、更新，且與風(fēng)速測定相關(guān)聯(lián)”，這一點(diǎn)體現(xiàn)了污染控制“持續(xù)改進(jìn)”的理念，也是質(zhì)量驗(yàn)證工作的重要環(huán)節(jié)。在實(shí)際工作中，會(huì)要求企業(yè)每年度對氣流可視化研究進(jìn)行回顧，結(jié)合日常風(fēng)速監(jiān)測數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、工藝變更情況，評估氣流流型是否仍能滿足污染控制需求。比如，當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更（如新增設(shè)備、調(diào)整操作流程）時(shí)，可能會(huì)影響氣流的流動(dòng)路徑，導(dǎo)致氣流死角出現(xiàn)，此時(shí)就需要重新開展氣流可視化研究，調(diào)整氣流流型設(shè)計(jì)，確保其與變更后的工藝匹配。

另外，定期回顧還需結(jié)合設(shè)備維護(hù)、清潔消毒等情況，比如設(shè)備維護(hù)后，可能會(huì)改變設(shè)備與廠房設(shè)施的連接方式，進(jìn)而影響氣流流型，我們會(huì)通過回顧氣流可視化數(shù)據(jù)、風(fēng)速監(jiān)測數(shù)據(jù)，確認(rèn)維護(hù)后的氣流流型是否穩(wěn)定，若存在異常，及時(shí)要求企業(yè)采取糾正措施，確保氣流流型持續(xù)符合要求。

（四）設(shè)備匹配與環(huán)境監(jiān)測：氣流流型的“協(xié)同保障”，核心是“避免干擾、全面覆蓋”

法規(guī)提到“設(shè)備設(shè)計(jì)需考慮與廠房設(shè)施的連接和匹配性，避免因配合不當(dāng)造成污染風(fēng)險(xiǎn)”，這一點(diǎn)在氣流流型驗(yàn)證中非常關(guān)鍵。比如，不同設(shè)備之間的傳送帶設(shè)計(jì)、設(shè)備與墻面、地面的密合度，都會(huì)影響氣流的流動(dòng)——如果設(shè)備與墻面之間存在縫隙，會(huì)形成氣流死角；如果傳送帶設(shè)計(jì)不合理，會(huì)導(dǎo)致氣流紊亂，污染物積聚。我們在驗(yàn)證時(shí)，會(huì)重點(diǎn)核查設(shè)備布局與氣流流型的匹配性，要求設(shè)備布局不會(huì)阻擋氣流流動(dòng)，設(shè)備與廠房設(shè)施的連接無縫隙，避免因設(shè)備干擾導(dǎo)致氣流流型失效。

同時(shí)，氣流流型的有效性還需要通過環(huán)境監(jiān)測來驗(yàn)證，法規(guī)中環(huán)境監(jiān)測性能確認(rèn)（EMPQ）、趨勢分析等要求，其實(shí)都是對氣流流型效果的間接驗(yàn)證。比如，通過監(jiān)測潔凈區(qū)的粒子數(shù)、微生物數(shù)，若出現(xiàn)異常趨勢，會(huì)首先排查氣流流型是否存在問題——是否存在氣流死角、風(fēng)速是否達(dá)標(biāo)、壓差是否穩(wěn)定，進(jìn)而判斷氣流流型是否能有效控制污染。另外，在環(huán)境恢復(fù)階段（如設(shè)備維修、環(huán)境破壞后），會(huì)要求企業(yè)重新監(jiān)測氣流流型相關(guān)指標(biāo)（如風(fēng)速、壓差），結(jié)合環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，確認(rèn)氣流流型恢復(fù)正常后，方可恢復(fù)生產(chǎn)，避免因氣流流型異常導(dǎo)致產(chǎn)品污染。

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三、總結(jié)

氣流流型的控制貫穿于制藥生產(chǎn)的全流程，從設(shè)計(jì)、監(jiān)測到定期回顧，每一個(gè)環(huán)節(jié)都與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)。作為質(zhì)量驗(yàn)證人員，核心職責(zé)就是通過科學(xué)的驗(yàn)證方法，確認(rèn)氣流流型的設(shè)計(jì)合理、運(yùn)行穩(wěn)定、持續(xù)有效，確保其能有效阻擋微生物、微粒等污染物進(jìn)入產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域，保障產(chǎn)品質(zhì)量安全。在實(shí)際工作中，需嚴(yán)格按照法規(guī)要求，重點(diǎn)關(guān)注單向流系統(tǒng)的氣流可視化、風(fēng)速、壓差等關(guān)鍵指標(biāo)，結(jié)合設(shè)備布局、工藝變更、環(huán)境監(jiān)測等情況，動(dòng)態(tài)評估氣流流型的有效性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，推動(dòng)污染控制策略的持續(xù)優(yōu)化，為藥品生產(chǎn)提供可靠的環(huán)境保障。