為什么有人喝口水都長(zhǎng)肉，有人怎么吃都不胖？很多時(shí)候問題不在腸胃，而在大腦管不住食欲和消耗。管不住嘴、懶得動(dòng)、代謝越來越慢，高熱量飲食加上久坐不動(dòng)，體重一路飆升，血糖也跟著亂掉，根源就是大腦對(duì)能量的調(diào)度系統(tǒng)失靈了。

我們的下丘腦就像身體的體重控制中心，里面的POMC神經(jīng)元相當(dāng)于減脂開關(guān)：負(fù)責(zé)讓我們少吃、多燒熱量。一旦這個(gè)開關(guān)出問題，食欲剎不住、耗能上不去，肥胖和各種代謝問題就會(huì)找上門。

2026年4月13日，四川大學(xué)華西醫(yī)院藥學(xué)研究所何金汗、老年醫(yī)學(xué)中心莫莉在《Nature communications》發(fā)表題為：“TOX3 in hypothalamic POMC-lineage cells regulates energy balance via the PTEN-AKT signaling axis”的研究工作。

本研究證實(shí)，TOX3是下丘腦POMC神經(jīng)元的關(guān)鍵代謝調(diào)控因子。敲除TOX3會(huì)加重肥胖與代謝紊亂，過表達(dá)則可改善代謝；其通過促進(jìn)PTEN降解、激活A(yù)KT通路增強(qiáng)POMC神經(jīng)元功能，進(jìn)而激活棕色脂肪產(chǎn)熱耗能。該作用具有POMC神經(jīng)元特異性，為代謝疾病提供了新治療靶點(diǎn)。

少了TOX3，小鼠更易胖、代謝差

作者先評(píng)估了TOX3在哪表達(dá)：公共數(shù)據(jù)庫和 PCR 都顯示，它在大腦尤其是下丘腦里含量最高，遠(yuǎn)高于其他器官和腦區(qū)。用原位雜交和免疫熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，TOX3只集中在神經(jīng)元，幾乎不在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞里表達(dá)，單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：和正常飲食小鼠相比，高脂飲食胖小鼠的下丘腦 TOX3 明顯變少。

于是作者給吃高脂飼料的小鼠下丘腦注射病毒，專門降低神經(jīng)元里的 TOX3。結(jié)果這些小鼠：長(zhǎng)得更胖，脂肪組織更重、脂肪細(xì)胞更大。肝臟脂肪堆積更多，血脂指標(biāo)更差。糖耐量變差、胰島素敏感性下降，出現(xiàn)明顯代謝問題。

也就是說：下丘腦神經(jīng)元里的TOX3越少，越容易胖、代謝越差。

POMC細(xì)胞過表達(dá) TOX3改善高脂飲食肥胖

作者做了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)：給小鼠下丘腦POMC譜系細(xì)胞增加TOX3的表達(dá)（過表達(dá)），對(duì)照組只注射熒光標(biāo)記病毒。

結(jié)果顯示，TOX3 只在目標(biāo)細(xì)胞（POMC 譜系細(xì)胞）中增多，不影響其他細(xì)胞和相關(guān)家族成員。正常飲食時(shí)，兩組小鼠代謝、體重沒差別；喂高脂飼料后，TOX3 過表達(dá)的小鼠：體重增加更少，脂肪變多、瘦體重變多；各種脂肪組織變輕，脂肪細(xì)胞變小，棕色脂肪脂質(zhì)積累減少；脂肪組織炎癥減輕，肝臟脂肪堆積減少、血脂改善；糖耐量和胰島素敏感性變好，血清胰島素水平降低。

也就是說：給POMC細(xì)胞增加TOX3能改善小鼠因吃高脂食物導(dǎo)致的肥胖和代謝問題。

雄性小鼠中TOX3通過交感神經(jīng)調(diào)控脂肪代謝

簡(jiǎn)單來說，脂肪組織的代謝離不開交感神經(jīng)的調(diào)控，那么 POMC譜系細(xì)胞里的 TOX3，是不是通過交感神經(jīng)來調(diào)節(jié)身體能量平衡的。

作者用高脂飲食喂養(yǎng)兩種小鼠：一種是TOX3功能缺失的（PTKO小鼠），一種是TOX3功能增強(qiáng)的（PTOE小鼠）。

對(duì)于 PTKO 小鼠（TOX3不夠）：棕色脂肪里，幫助合成 “調(diào)節(jié)脂肪代謝的關(guān)鍵物質(zhì)（兒茶酚胺）” 的酶變少了，相關(guān)的信號(hào)物質(zhì)（去甲腎上腺素）也減少，調(diào)節(jié)脂肪分解、產(chǎn)熱的信號(hào)通路變?nèi)?；天冷時(shí)，它們體溫降得更快，脂肪堆積更多，產(chǎn)熱能力也變差。但注射一種能激活相關(guān)信號(hào)的物質(zhì)后，這些問題就都改善了。

對(duì)于 PTOE 小鼠（TOX3過多）：情況正好相反，棕色脂肪里的關(guān)鍵酶、信號(hào)物質(zhì)都變多，產(chǎn)熱相關(guān)的信號(hào)通路更活躍，體重和脂肪也更少。但如果破壞棕色脂肪里的交感神經(jīng)，它們體重減少的優(yōu)勢(shì)就沒了；而破壞白色脂肪里的交感神經(jīng)，卻沒什么影響。

POMC 譜系細(xì)胞中的 TOX3，是通過調(diào)節(jié)棕色脂肪里的相關(guān)信號(hào)來控制身體能量消耗的。

研究意義

首次明確了此前未被表征的 TOX3，與POMC譜系細(xì)胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵代謝信號(hào)軸的直接功能關(guān)聯(lián)；證實(shí)TOX3通過調(diào)節(jié)下丘腦胰島素信號(hào)，調(diào)控POMC 細(xì)胞活性，進(jìn)而通過交感神經(jīng)控制脂肪組織代謝；還發(fā)現(xiàn)TOX3與PTEN的分子相互作用，揭示了新的代謝調(diào)節(jié)機(jī)制，深化了對(duì)TOX3生理功能的認(rèn)知，為肥胖及相關(guān)代謝病治療提供了新靶點(diǎn)和思路。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71575-w

小編的話：

你是否曾羨慕身邊那個(gè)“怎么吃都不瘦”的朋友，而自己卻仿佛擁有“易胖體質(zhì)”？華西醫(yī)院科學(xué)家何金汗、莫莉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這或許不全是腸胃或意志的“鍋”，而是你下丘腦里一群POMC神經(jīng)元中的“代謝開關(guān)”——TOX3蛋白在默默調(diào)控。它就像體重的內(nèi)在調(diào)度員，若其功能減弱，身體就容易囤積脂肪；若能增強(qiáng)，則可促進(jìn)燃脂。

所以，體重管理的難題有時(shí)并非你不夠努力，而是大腦的精密系統(tǒng)需要一點(diǎn)科學(xué)的理解與支持。這項(xiàng)研究為我們重新認(rèn)識(shí)“易胖”與“易瘦”提供了嶄新的生物學(xué)視角。

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