導(dǎo)讀

近日，北京大學(xué)宋頌團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種創(chuàng)新的“氧-氮原子交換”策略，以廉價腈類為氮源，通過一步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)四氫呋喃向吡咯烷的高效轉(zhuǎn)化。該策略兼具步驟與原子經(jīng)濟(jì)性，并成功應(yīng)用于15N標(biāo)記化合物及藥物分子的合成與修飾，有望其在藥物代謝和反應(yīng)機(jī)理研究等領(lǐng)域得到應(yīng)用。相關(guān)研究成果以“Skeletal editing of tetrahydrofurans to pyrrolidines through O-to-N single atom swap”為題發(fā)表在國際知名期刊《Nature Communications》上。

圖1.“氧-氮原子交換”策略實(shí)現(xiàn)四氫呋喃到四氫吡咯的轉(zhuǎn)化

正文

骨架編輯已成為有機(jī)合成中的一項(xiàng)強(qiáng)大策略，能夠彌合傳統(tǒng)分子骨架之間難以跨越的合成鴻溝。近年來，骨架編輯（ 原子 插入、刪除和置換）技術(shù)迅速發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了基礎(chǔ) 和 復(fù)雜分子骨架之間的 直接 轉(zhuǎn)化。相較于原子插入與刪除反應(yīng)，原子置換必須精準(zhǔn)協(xié)調(diào)舊原子的脫離與新原子的引入，因此發(fā)展原子置換策略 存在較大挑戰(zhàn)但具有重要研究價值 。 目前 氧原子置換編輯 受限于底物范圍和多步反應(yīng)的限制，將多取代的 四氫呋喃轉(zhuǎn)化為高價值吡咯烷類化合物 仍然存在挑戰(zhàn)。

針對上述難題，宋頌團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種從四氫呋喃（THF）到吡咯烷的骨架編輯策略，實(shí)現(xiàn)了氧到氮（O-to-N）的單原子置換。該方法將四氫呋喃的開環(huán)、氮取代及關(guān)環(huán)整合于一步反應(yīng)中，為合成高價值吡咯烷衍生物提供了一條簡潔高效的途徑。這一實(shí)用化策略在生物活性分子的后期功能化修飾中極具應(yīng)用潛力，也為藥物合成提供了新的工具。

首先，作者以四氫呋喃為標(biāo)準(zhǔn)底物，苯甲腈為N源，篩選了添加劑、溶劑、溫度等，得到最優(yōu)反應(yīng)條件（圖2）?？思壱?guī)模實(shí)驗(yàn)以66%收率（1.16克）制備化合物1，證明了該方法具備實(shí)際可放大性。隨后通過一系列原位核磁、控制實(shí)驗(yàn)、同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)、高分辨捕獲中間體等策略提出反應(yīng)的可能機(jī)理：四氫呋喃被三氟甲磺酸酐活化生成Int I；隨后苯甲腈進(jìn)攻Int I產(chǎn)生Int III，經(jīng)環(huán)化形成Int VII，最終通過Int VII的水解得到N-苯甲?；量┩椋?）。此外，少量苯甲腈水解生成的苯甲酰胺可與Int I反應(yīng)形成Int V，再經(jīng)分子內(nèi)取代生成N-苯甲?；量┩椋?）。而由-OTf對Int I親核進(jìn)攻產(chǎn)生的Int II無法直接轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物1。

圖2.條件優(yōu)化和機(jī)理驗(yàn)證

在最優(yōu)條件下，作者對該氧到氮單原子交換反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了評估（圖3），對于多種藥物分子取代的四氫呋喃骨架，如氯唑沙宗、苯妥英、沙利度胺、丙磺舒及妥曲珠利等，都能直接轉(zhuǎn)化為吡咯烷結(jié)構(gòu)。多種脂肪腈、芳香腈以及α,β-不飽和腈均可作為N源進(jìn)行該氧到氮原子交換過程。

圖3.底物范圍

酰胺基團(tuán)是生物活性分子中最常見的官能團(tuán)，在修飾與增強(qiáng)生物活性方面起著關(guān)鍵作用。作者也探索了氰氟草酯及常見臨床藥物的比卡魯胺與厄貝沙坦類似物的氰基轉(zhuǎn)化反應(yīng)。并且以15N標(biāo)記苯甲腈為N源合成一系列帶有苯妥英、妥曲珠利砜及氯唑沙宗藥物片段的15N標(biāo)記的吡咯烷骨架（圖4）。

圖4.反應(yīng)應(yīng)用

最后，N-苯甲?；量┩?作為重要的合成砌塊，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其他高附加值產(chǎn)物（圖4C），如吡咯烷、2-?；量┩?、2-疊氮基吡咯烷、氟代酰胺、叔胺、硫代酰胺、α,β-不飽和內(nèi)酰胺等。表明該氧到氮的單原子交換策略，能為四氫呋喃轉(zhuǎn)化為一系列含氮化合物提供橋梁。

總結(jié)

宋頌團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種氧到氮單原子交換反應(yīng)，能夠直接將四氫呋喃轉(zhuǎn)化為吡咯烷衍生物。該策略將四氫呋喃開環(huán)、氮原子取代與關(guān)環(huán)過程整合于一步反應(yīng)中，為構(gòu)建吡咯烷骨架提供了高效途徑。所發(fā)展的單原子交換策略為合成15N標(biāo)記吡咯烷提供了實(shí)用路線，將在后期分子多樣化合成領(lǐng)域開辟新途徑。

相關(guān)成果近期發(fā)表在Springer Nature旗下期刊Nature Communications上，北京大學(xué)藥學(xué)院2024級博士耿世涵為論文第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院宋頌研究員為論文通訊作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一通訊單位，該研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金委的大力支持。

文章詳情：

Skeletal editing of tetrahydrofurans to pyrrolidines through O-to-N single atom swap

Shihan Geng, Tieqiao Wang, Qingxuan Kong, Dunhang Ouyang, Changwei Jiang, Ning Jiao & Song Song

Nat Commun(2026). https://doi.org/ 10.1038/s41467-026-71886-y

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