近日，浙江大學(xué)李曉明/董曉武/張巖團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cell》發(fā)表最新研究成果：通過(guò)高分辨率結(jié)構(gòu)解析與理性藥物設(shè)計(jì)，成功開(kāi)發(fā)出兩種具有Gi蛋白信號(hào)偏向性的大麻素1型受體（CB1）激動(dòng)劑——LZD503和LZD505。在小鼠模型中，這兩種新型化合物實(shí)現(xiàn)了高效鎮(zhèn)痛與低副作用的分離，為開(kāi)發(fā)安全、精準(zhǔn)的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物開(kāi)辟了全新路徑。

圖形摘要

研究背景

大麻素1型受體（CB1）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最豐富的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）之一，也是開(kāi)發(fā)下一代非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的明星靶點(diǎn)。其激活后可同時(shí)抑制疼痛信號(hào)的上行傳遞并增強(qiáng)下行抑制，從而產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。然而，傳統(tǒng)CB1激動(dòng)劑在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，會(huì)不加選擇地激活所有下游信號(hào)通路，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、體溫降低、成癮性及耐受等一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)。這種“傷敵一千，自損八百”的效應(yīng)，如同無(wú)法分離的“雙刃劍”，長(zhǎng)期阻礙了CB1靶向藥物的臨床應(yīng)用。

核心設(shè)計(jì)

為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)采用了結(jié)構(gòu)生物學(xué)驅(qū)動(dòng)的理性設(shè)計(jì)策略。他們首先通過(guò)冷凍電鏡等技術(shù)，解析了CB1受體分別與Gi蛋白和β-arrestin1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。通過(guò)精細(xì)比較，團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)識(shí)別出配體結(jié)合口袋頂端一組關(guān)鍵的芳香族氨基酸殘基，這些殘基在與β-arrestin1偶聯(lián)時(shí)，會(huì)與傳統(tǒng)激動(dòng)劑產(chǎn)生明顯的空間位阻，迫使配體采取“深埋構(gòu)象”，而這正是副作用產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

基于這一“藍(lán)圖”，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)已知的激動(dòng)劑分子骨架進(jìn)行了精密的“化學(xué)手術(shù)”。他們通過(guò)引入環(huán)丙烷（LZD503）或1-羥基乙基（LZD505）等特定基團(tuán)，對(duì)配體進(jìn)行空間構(gòu)型微調(diào)，旨在刻意破壞其與上述關(guān)鍵殘基的相互作用，使其無(wú)法進(jìn)入那個(gè)通往副作用的“深埋口袋”，從而穩(wěn)定在有利于Gi蛋白偶聯(lián)的受體構(gòu)象。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

關(guān)鍵的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析證實(shí)，LZD503和LZD505與CB1結(jié)合后，確實(shí)能穩(wěn)定在促進(jìn)Gi蛋白結(jié)合、而非β-arrestin募集的特異性構(gòu)象，從結(jié)構(gòu)上驗(yàn)證了其Gi偏向性。功能實(shí)驗(yàn)顯示，LZD503使β-arrestin1信號(hào)募集效能降低64%，效價(jià)降低123倍；LZD505則使β-arrestin1信號(hào)減弱85倍，同時(shí)幾乎不影響G蛋白信號(hào)。

在多種急、慢性疼痛動(dòng)物模型中，包括熱板試驗(yàn)、福爾馬林誘導(dǎo)的炎性痛、完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的慢性炎性痛以及保留性神經(jīng)損傷模型，LZD503和LZD505均表現(xiàn)出與經(jīng)典激動(dòng)劑相當(dāng)?shù)膹?qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，且該作用可被CB1選擇性拮抗劑阻斷。

更為重要的是，安全性評(píng)估取得了令人振奮的突破：

• 耐受性：連續(xù)給藥7天，LZD503和LZD505未出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛耐受，而傳統(tǒng)激動(dòng)劑FUB則療效顯著下降。

• 成癮性：在條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)中，兩種新化合物在鎮(zhèn)痛劑量下未顯示任何獎(jiǎng)賞效應(yīng)（即成癮傾向），而嗎啡則表現(xiàn)出強(qiáng)烈偏好。

• 其他副作用：對(duì)體溫和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力的影響也遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)激動(dòng)劑。

研究意義與未來(lái)展望

該研究首次利用G蛋白和arrestin蛋白偶聯(lián)時(shí)受體結(jié)合口袋的差異，成功理性設(shè)計(jì)出偏向性小分子，為非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥乃至抗焦慮、抗抑郁藥物的研發(fā)開(kāi)辟了全新范式。同時(shí)，大大深化了對(duì)CB1受體激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的理解，為開(kāi)發(fā)更安全的非阿片類(lèi)藥物提供了明確方向。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4

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