亨廷頓?。?Huntington‘s disease, HD ）是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由 HTT 基因第 1 號外顯子上的 CAG 三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增引起，呈常染色體顯性遺傳模式。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為， HD 的主要病理改變集中在紋狀體萎縮【1】，而皮質(zhì)脊髓束的受累情況及其臨床表現(xiàn) —— 錐體束征（ pyramidal signs ）在 HD 中的作用，長期以來缺乏系統(tǒng) 性 研究。錐體束征是否會出現(xiàn)在 HD 的不同病程階段？它能否 能 預(yù)測疾病的進(jìn)展？回答這些問題，對于完善 HD 的病 理 機(jī)制 解析 及臨床診療策略具有重要價值。

此前，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳志英團(tuán)隊已系統(tǒng)描繪了中國 HD 人群的臨床表型與基因型譜系，并深入探索了 HD 相關(guān)的遺傳修飾因子及生物標(biāo)志物【2-5】。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊近日在MED期刊發(fā)表 了 題為Pyramidal signs in Huntington’s disease: An early clinical indicator associated with proximity to disease onset的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了錐體束征在HD癥狀前期和癥狀期的出現(xiàn)頻率及其臨床意義，錐體束征在癥狀前期即可出現(xiàn)，陽性提示更接近運(yùn)動癥狀的發(fā)病年齡。而在HD癥狀期，錐體束征不具備預(yù)測疾病進(jìn)展的能力。值得注意的是，錐體束征大約在預(yù)測的運(yùn)動癥狀發(fā)病前 13.3 年即可 出 現(xiàn)，并且受 CAG 重復(fù)長度的調(diào)控。這項研究為 HD 的皮質(zhì)脊髓束病理提供了直接的臨床證據(jù)，提 供 了一種簡便、無創(chuàng)的床旁評估工具，有助于醫(yī)生識別那些接近發(fā)病的個體。

錐體束征在 HD 中普遍存在：癥狀前期就可能出現(xiàn)

為了系統(tǒng)評估錐體束征在 HD 中的 分布情況 ，研究團(tuán)隊對橫斷面隊列中的 29 名 HD 癥狀前期個體（ pre-HD ）和 196 名已出現(xiàn)癥狀的 HD 患者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)系統(tǒng)檢查。結(jié)果顯示， pre-HD 個 體中錐體束征的 發(fā)生 率高達(dá) 44.8% ，而在有癥狀 HD 患者中則為 63.3% 。在后續(xù)的縱向隨訪中， 15 名基線檢查時錐體束征陰性的 pre-HD 個體，有 6 名轉(zhuǎn)為陽性，使得 錐體束發(fā)生率 上升至 65.5% 。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)觀念 —— 即錐體束征只出現(xiàn)在 HD 晚期。 該結(jié)果 提示，皮質(zhì)脊髓束的病理改變在運(yùn)動癥狀尚未 出 現(xiàn)時就已經(jīng)悄然發(fā)生。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在 pre-HD 個體中，錐體束征陽性者的血清神經(jīng)絲輕鏈（ sNfL ）水平顯著高于陰性者（ 17.4 vs. 9.3 pg /mL ， p = 0.0010 ），并且更接近預(yù)測的運(yùn)動癥狀發(fā)病時間（ 10.7 vs. 21.1 年， p = 0.0005 ）。換句話說，錐體束征的出現(xiàn)，意味著更顯著的神經(jīng)軸索損傷和更高的疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險。值得注意的是，錐體束征陽性與陰性個體在尾狀核和殼核體積上并無顯著差異。

錐體束征在 HD 癥狀期缺乏 評估 預(yù)后價值

與 pre-HD 個體 呈現(xiàn)出的顯著相關(guān)性不同，在已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的 HD 患者中，錐體束征是否存在，并不能反映疾病進(jìn)展的快慢。線性混合效應(yīng)模型分析表明，錐體束征陽性和陰性患者在復(fù)合統(tǒng)一亨廷頓病評定量表（ cUHDRS ）和全面功能評估（ TFC ）的年變化率上并無顯著差異。這意味著，一旦 HD 進(jìn)入發(fā)病期，錐體束征作為一 種 相對靜態(tài)的體征，已經(jīng)難以有效預(yù)測 患者 的病程走向。

錐體束征的出現(xiàn)時間：運(yùn)動發(fā)病前約 13.3 年

研究團(tuán)隊進(jìn)一步利用 Cox 回歸模型估算了錐體束征出現(xiàn)的時間動態(tài)。結(jié)果顯示，錐體束征大約在預(yù)測的運(yùn)動癥狀發(fā)病前 13.3 年就開始出現(xiàn)，其出現(xiàn)時間受到 CAG 重復(fù)長度的調(diào)控： CAG 重復(fù)次數(shù)較 大 （ 46–50 次）的 pre-HD 個體，比重復(fù)次數(shù)較 小 （ 40–45 次）的個體出現(xiàn)錐體束征的時間更早（ log-rank p = 0.0011 ）。這一發(fā)現(xiàn)為 HD 的早期病理分期提供了新的時間參考點(diǎn)，也進(jìn)一步說明皮質(zhì)脊髓束的 退行性改 變 是 HD 病程中的早期事件。

臨床意義：一個簡便的床旁評估指標(biāo)

本研究證實(shí)，錐體束征在 pre-HD 期即可出現(xiàn)， 陽性者 更接近運(yùn)動癥狀的發(fā)病節(jié)點(diǎn)。這為臨床醫(yī)生提供了一個簡便、無創(chuàng)、無需特殊設(shè)備的床旁評估 指標(biāo) ，有助于識別那些處于高風(fēng)險階段、即將發(fā)病的個體。同時，研究也明確了錐體束征在疾病發(fā)病期并不具備 評估 預(yù)后價值。此外，錐體束征出現(xiàn)的時間窗，也為未來的早期干預(yù)試驗提供了潛在的患者篩選依據(jù)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院李小艷博士為該論文的第一作者，吳志英教授為通訊作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666634026000747

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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