題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

慢性炎癥是衰老的核心標(biāo)志，是導(dǎo)致多種衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。細(xì)胞衰老是慢性炎癥的核心誘因，衰老細(xì)胞會(huì)持續(xù)分泌大量的炎癥因子、趨化因子和蛋白酶，形成衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。然而，目前尚不清楚哪種免疫細(xì)胞介導(dǎo)衰老相關(guān)的慢性炎癥。

巨噬細(xì)胞，是先天免疫系統(tǒng)中的長(zhǎng)壽細(xì)胞，且具有代謝靈活性，巨噬細(xì)胞本身在激活時(shí)，也會(huì)表現(xiàn)出許多與衰老細(xì)胞相似的特征。因此，巨噬細(xì)胞能否發(fā)生真正的細(xì)胞衰老？如何區(qū)分其衰老或激活狀態(tài)？始終缺乏明確答案。

2026年4月16日，美國(guó)加州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Aging"期刊上發(fā)表了一篇題為" p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease "的研究論文。

研究顯示，表達(dá)p21和TREM2的衰老巨噬細(xì)胞，是驅(qū)動(dòng)慢性炎癥、衰老、脂肪肝的核心原因，膽固醇過(guò)載可直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞衰老，并釋放炎癥因子，而一種口服BCL-2抑制劑ABT-263（Navitoclax），能精準(zhǔn)清除這些衰老巨噬細(xì)胞，顯著降低慢性炎癥、并逆轉(zhuǎn)肝臟病變。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用人類巨噬細(xì)胞和小鼠模型，通過(guò)DNA損傷、膽固醇過(guò)載誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞衰老，并結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床樣本驗(yàn)證，全面揭示了衰老巨噬細(xì)胞介導(dǎo)衰老相關(guān)慢性炎癥的機(jī)制。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在DNA損傷（如輻射或化療藥物）時(shí)，會(huì)進(jìn)入穩(wěn)定的衰老狀態(tài)，表現(xiàn)出細(xì)胞周期停滯、核形態(tài)異常等典型衰老特征。

更關(guān)鍵的是，衰老巨噬細(xì)胞高表達(dá)p21和TREM2，并釋放大量炎癥因子，而非傳統(tǒng)衰老標(biāo)志物p16，p16甚至低表達(dá)。這顛覆了既往以p16標(biāo)記巨噬細(xì)胞衰老的認(rèn)知，表明p21是鑒定衰老巨噬細(xì)胞更可靠的標(biāo)志。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，衰老巨噬細(xì)胞的線粒體DNA會(huì)泄漏至胞質(zhì)，通過(guò)CMPK2-cGAS-STING通路激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，成為慢性炎癥的核心源頭。而敲除CMPK2，能成功阻斷這一炎癥因子釋放。

此外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膽固醇過(guò)載也能直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞衰老，高表達(dá)p21和TREM2，并釋放炎癥因子。這可能解釋了肥胖、高膽固醇人群易發(fā)生慢性炎癥、慢性肝病的分子機(jī)制。

ABT-263能精準(zhǔn)清除衰老巨噬細(xì)胞（圖源：論文截圖）

重要的是，衰老巨噬細(xì)胞在老年小鼠、MASLD模型小鼠肝臟中顯著積累，且與年齡呈正相關(guān)。更重要的是，在人類肝硬化組織中，衰老巨噬細(xì)胞也顯著富集，提示這類細(xì)胞也參與人類慢性肝病進(jìn)展。

最令人振奮的是，一種口服BCL-2抑制劑ABT-263（Navitoclax），能高效、選擇性誘導(dǎo)高表達(dá)p21的衰老巨噬細(xì)胞凋亡，而對(duì)正常巨噬細(xì)胞無(wú)影響。

在衰老小鼠和MASLD小鼠模型中，口服ABT-263治療，可將肝臟中衰老巨噬細(xì)胞數(shù)量從約50%降至10%，顯著降低肝臟、全身炎癥水平，并改善肝臟脂肪變性、減少肝臟脂肪累積。

綜上，這項(xiàng)研究首次明確了衰老巨噬細(xì)胞的分子標(biāo)志：高表達(dá)p21和TREM2，并證實(shí)衰老巨噬細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)慢性炎癥、脂肪肝的關(guān)鍵推手，而靶向清除衰老巨噬細(xì)胞可顯著降低慢性炎癥、改善脂肪肝。

同時(shí)，p21和TREM2也是可藥物靶向的治療靶點(diǎn)，未來(lái)，可開(kāi)發(fā)靶向衰老巨噬細(xì)胞的藥物或基因工具，有望延緩炎癥衰老，改善老年人群的健康壽命。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6

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