摘要：ACHIEVE-4: orforglipron迄今隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的3期研究顯示可持續(xù)改善心血管代謝健康關(guān)鍵指標(biāo)

在ACHIEVE-4研究中， orforglipron 達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，在與甘精胰島素比較中證實(shí)非劣效性，MACE-4事件風(fēng)險(xiǎn)降低16%，MACE-3事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%

在一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的分析中，與甘精胰島素相比，orforglipron全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%，顯示出其具有更全面健康獲益的潛力

基于這些數(shù)據(jù)，禮來計(jì)劃在第二季度末向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交orforglipron用于治療2型糖尿病的上市申請(qǐng)。

上海2026年4月17日 /美通社/ -- 2026年4月16日，禮來公司宣布了3期臨床研究ACHIEVE-4的積極頂線結(jié)果。該研究在伴有肥胖或超重且心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的2型糖尿病成人參與者中，評(píng)估orforglipron對(duì)比甘精胰島素的療效與安全性。ACHIEVE-4是迄今orforglipron在2型糖尿病人群中開展的規(guī)模最大且持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的研究，在15個(gè)國(guó)家入組了超過2,700名參與者。研究顯示，與甘精胰島素相比，orforglipron達(dá)到了主要終點(diǎn)，即在主要不良心血管事件（MACE-4）風(fēng)險(xiǎn)方面非劣效于甘精胰島素。該終點(diǎn)包括心血管死亡、心肌梗死、卒中，或因不穩(wěn)定型及突發(fā)性胸痛住院。此外，治療第52周時(shí)，orforglipron在糖化血紅蛋白（A1C）和體重改善方面優(yōu)于甘精胰島素，并且這種獲益在104周的治療過程中持續(xù)維持。盡管未進(jìn)行多重檢驗(yàn)校正，orforglipron組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于甘精胰島素組。

聲明：
1.Orforglipron為研究中的藥品，尚未在中國(guó)獲批
2.禮來不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用

"在七項(xiàng)3期研究中共納入超過11,000名參與者，orforglipron已顯示出一致的安全性和有效性，"禮來心血管代謝健康產(chǎn)品研發(fā)高級(jí)副總裁Thomas Seck博士表示，"ACHIEVE-4為這些證據(jù)增加了一個(gè)新的維度——即心血管安全性，以及在心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的患者中觀察到全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。結(jié)合每日一次、且無需限制飲食飲水的用藥便捷性，我們認(rèn)為orforglipron有望成為2型糖尿病患者的一種重要的新治療選擇。"

在該研究中，與甘精胰島素相比，orforglipron使心血管死亡、心肌梗死、卒中或因不穩(wěn)定型突發(fā)性胸痛住院的風(fēng)險(xiǎn)降低16%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.84；95.0%置信區(qū)間：0.59至1.20），達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的非劣效性判定標(biāo)準(zhǔn)（風(fēng)險(xiǎn)比95.0%置信區(qū)間上限 < 1.8）。[1]與甘精胰島素相比，orforglipron全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.43；95.0%置信區(qū)間：0.25至0.75；名義p值=0.002）。[2] orforglipron還在多個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素方面顯示出具有臨床意義的改善，包括非高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、甘油三酯以及高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）。 [2]

ACHIEVE-4 頂線結(jié)果：

Orforglipron

甘精胰島素

主要終點(diǎn)

首次發(fā)生MACE-4事件的時(shí)間i

風(fēng)險(xiǎn)比= 0.84

95.0%置信區(qū)間: 0.59至1.20ii
p = 0.336

次要終點(diǎn)

首次發(fā)生MACE-3事件的時(shí)間i

風(fēng)險(xiǎn)比= 0.77

95.0% 置信區(qū)間: 0.52至1.13
p = 0.181

第52周A1C較基線（平均8.22%）的變化iii

-1.6%

-1.0%

估計(jì)治療差異：
-0.66 (95.0% 置信區(qū)間: -0.74 至 -0.58)
p < 0.001

第52周體重較基線（平均90.9 kg）的變化iii

-8.8%

(-8.1 kg)

+1.7%

(+1.4 kg)

估計(jì)治療差異：
-10.42% (95.0%置信區(qū)間: -10.92至-9.93)
p < 0.001

額外預(yù)設(shè)分析

全因死亡i,iv

風(fēng)險(xiǎn)比= 0.43

95.0% 置信區(qū)間：0.25至0.75
p = 0.002

i采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行首次事件發(fā)生時(shí)間分析以計(jì)算置信區(qū)間，并使用 log?rank 檢驗(yàn)計(jì)算 p 值；分析納入了從隨機(jī)分組至研究結(jié)束的所有數(shù)據(jù)。

ii非劣效性判定標(biāo)準(zhǔn)為風(fēng)險(xiǎn)比 95% 置信區(qū)間上限 < 1.8

iiiA1C 和體重結(jié)果基于有效性估計(jì)目標(biāo)

iv未對(duì)家族整體I類錯(cuò)誤率進(jìn)行控制

在 ACHIEVE?4 研究中，orforglipron 的整體安全性和耐受性與既往研究結(jié)果以及 GLP?1 RA類藥物一致。接受orforglipron治療的患者中最常見的不良事件為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降和便秘。在至少52 周的治療期內(nèi)，因不良事件而停止 orforglipron 治療的患者比例為 10.6%。ACHIEVE?4 對(duì)潛在藥物性肝損傷（DILI）進(jìn)行了全面分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)肝臟安全性信號(hào)，與以往ACHIEVE和ATTAIN 項(xiàng)目的所有研究結(jié)果一致。

禮來基于局長(zhǎng)國(guó)家優(yōu)先審評(píng)券（Commissioner's National Priority Voucher，CNPV）將于第二季度末向美國(guó) FDA 遞交 orforglipron 用于治療 2 型糖尿病的上市申請(qǐng)。禮來中國(guó)已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交orforglipron用于治療2型糖尿病與肥胖癥的上市申請(qǐng)。

關(guān)于orforglipron

Orforglipron已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于肥胖或伴有體重相關(guān)合并癥的超重成人，在控制飲食和增加運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，減輕體重并長(zhǎng)期維持減重效果。Orforglipron是一種每日一次口服的小分子（非肽類）胰高血糖素樣肽– 1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）。該藥物可在全天任何時(shí)間服用，對(duì)飲食和飲水不加以限制。[4] 該藥物由中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)至禮來公司開發(fā)。除了長(zhǎng)期體重管理外，orforglipron 目前還在被研究用于治療 2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎膝痛、高血壓、外周動(dòng)脈疾病以及壓力性尿失禁等。

關(guān)于ACHIEVE?4 及 ACHIEVE 系列臨床研究項(xiàng)目

ACHIEVE?4（NCT05803421）是一項(xiàng)事件驅(qū)動(dòng)的 3 期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，研究評(píng)估了orforglipron與甘精胰島素在合并肥胖或超重（BMI ≥25 kg/m2）、且心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高的 2 型糖尿病成人患者中的療效與安全性。

該研究在美國(guó)、阿根廷、奧地利、巴西、捷克、德國(guó)、希臘、印度、意大利、墨西哥、波多黎各、羅馬尼亞、斯洛伐克、韓國(guó)、西班牙和土耳其，共入組 2,749 名參與者，接受逐步遞增劑量的 orforglipron 或甘精胰島素治療。本研究的主要目的是，在研究開始前至少 90 天內(nèi)已接受至少一種且不超過三種口服降糖藥治療、合并肥胖或超重且心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高的 2 型糖尿病成人患者中，證實(shí) orforglipron 在主要不良心血管事件（MACE?4）風(fēng)險(xiǎn)方面不劣于甘精胰島素。研究參與者在入組前至少90天內(nèi)A1C≥7.0%至≤10.5% （如果背景降糖治療包含磺脲類藥物，則為 ≥7.5%至≤10.5%），BMI ≥25 kg/m2，且體重穩(wěn)定（±5%）。隨機(jī)分配至 orforglipron 組的參與者以每日一次 1 mg 膠囊（相當(dāng)于 0.8 mg 片劑）起始治療，并每四周逐步增加劑量，直至達(dá)到個(gè)體最大耐受劑量（最高為 36 mg 膠囊 / 17.2 mg 片劑）。

Orforglipron的ACHIEVE系列全球 3 期臨床開發(fā)項(xiàng)目于 2023 年啟動(dòng)，在五項(xiàng)全球注冊(cè)性研究中共入組超過 6,000 名 2 型糖尿病患者。

Endnotes and References

1. 使用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)首次事件發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分析，分析人群為所有至少接受一次研究干預(yù)的隨機(jī)分配參與者。
2. 全因死亡、血脂、血壓及 hsCRP 分析未對(duì)整體 I 類錯(cuò)誤率進(jìn)行控制。
3. 有效性估計(jì)目標(biāo)指所有隨機(jī)分配參與者在研究期間持續(xù)接受研究藥物治療（有劑量中斷的可能），且未啟用＞14天補(bǔ)救降糖藥物治療的療效。
4. Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptideGLP-1Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832.https://doi.org/10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117(2020)