近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting SLC5A2 suppresses colorectal tumour development by enhancing NK cell activity through extracellular vesicle-dependent MICA/B signalling”，本研究利用轉(zhuǎn)基因大鼠和氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（AOM/DSS）誘導(dǎo)的腫瘤模型，研究了 SLC5A2 對(duì)結(jié)直腸黏膜上皮細(xì)胞的致癌作用。對(duì)臨床樣本進(jìn)行的多重免疫熒光和組織微陣列分析顯示，SLC5A2 表達(dá)與自然殺傷（NK）細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)，這突顯了達(dá)格列凈在結(jié)直腸癌（CRC）治療中的潛在療效。從機(jī)制上講，基因表達(dá)譜分析和共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，SLC5A2 會(huì)損害 NKG2D 介導(dǎo)的 NK 細(xì)胞細(xì)胞毒性。此外，穿孔膜片鉗和鈣成像顯示，SLC5A2 調(diào)節(jié)膜電位和鈣內(nèi)流，通過(guò)細(xì)胞外囊泡（EV）形成增強(qiáng) MHC-I 相關(guān)的 MICA/B 分泌，從而使 CRC 細(xì)胞能夠逃避 NK 細(xì)胞的監(jiān)視。本研究結(jié)果揭示了 SLC5A2 在 CRC 進(jìn)展中的關(guān)鍵致癌作用，并表明達(dá)格列凈是一種新的治療選擇，尤其適用于患有代謝合并癥的 CRC 患者。

結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境：關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子與臨床治療策略新探

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。腫瘤微環(huán)境（TME）對(duì)結(jié)直腸癌的進(jìn)展、治療反應(yīng)和臨床結(jié)局有著顯著影響。腫瘤細(xì)胞的代謝過(guò)程依賴于微環(huán)境，反過(guò)來(lái)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)消耗營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)維持自身的生存和增殖，從而極大地改變了 TME 的特性。許多腫瘤的一個(gè)顯著特征是葡萄糖代謝增加；除了廣為人知的瓦伯格效應(yīng)外，葡萄糖代謝的失調(diào)還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性，損害先天免疫和適應(yīng)性免疫，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。近年來(lái)，靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)，在一定程度上減緩了結(jié)直腸癌患者的疾病進(jìn)展。然而，疾病進(jìn)展迅速以及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有限，極大地限制了這些治療方法的療效。因此，研究結(jié)直腸癌 TME 中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子對(duì)于推進(jìn)臨床治療策略至關(guān)重要。

達(dá)格列凈通過(guò)促進(jìn)NK細(xì)胞浸潤(rùn)抑制CRC的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展

02

研究人員應(yīng)用SLC5A2特異性抑制劑達(dá)格列凈治療CRC，并評(píng)估其抗腫瘤作用。在BALB/c小鼠中經(jīng)AOM/DSS誘導(dǎo)后，治療組通過(guò)灌胃給予達(dá)格列凈，而對(duì)照組給予PBS。與PBS治療組相比，達(dá)格列凈治療小鼠的結(jié)腸縮短程度較輕，腫瘤數(shù)量更少、體積更小，腫瘤浸潤(rùn)減少，且NK細(xì)胞浸潤(rùn)增加。在裸鼠皮下異種移植模型中，SLC5A2沉默和達(dá)格列凈治療均降低了腫瘤重量和體積，并增加了浸潤(rùn)的NK細(xì)胞數(shù)量。這些結(jié)果表明，達(dá)格列凈對(duì)CRC的腫瘤發(fā)生和現(xiàn)有腫瘤的進(jìn)展具有抑制作用。

為了探討SLC5A2在結(jié)直腸癌（CRC）患者中的表達(dá)及其臨床病理學(xué)意義，研究人員檢測(cè)了人結(jié)直腸癌樣本中SLC5A2的表達(dá)。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)分析顯示，結(jié)直腸癌樣本中的SLC5A2蛋白水平顯著高于配對(duì)的鄰近組織，這一結(jié)果通過(guò)結(jié)直腸癌及鄰近非腫瘤組織的免疫組化（IHC）分析得到了驗(yàn)證。隨后的分析表明，隨著不同臨床階段疾病進(jìn)展，結(jié)直腸癌組織中的SLC5A2表達(dá)上調(diào)。生存分析進(jìn)一步表明，高SLC5A2表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率較差相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，SLC5A2在臨床結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，并與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)，提示SLC5A2可能是結(jié)直腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。

SLC5A2 在結(jié)直腸癌患者中高表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)

結(jié)論

03

總之，本研究證明達(dá)格列凈可通過(guò)阻斷SLC5A2離子通道抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的動(dòng)作電位和Ca2?內(nèi)流。此外，它還能減少腫瘤細(xì)胞釋放MICA/B，促進(jìn)NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)，并增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視和細(xì)胞毒性活性。這些發(fā)現(xiàn)表明，達(dá)格列凈可能抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展，從而為其在結(jié)直腸癌治療中的未來(lái)應(yīng)用提供了有前景的基礎(chǔ)。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70657

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