來(lái)自墨爾本大學(xué)、印第安納大學(xué)、新加坡國(guó)立大學(xué)楊潞齡醫(yī)學(xué)院、明尼蘇達(dá)大學(xué)、悉尼大學(xué)、羅格斯大學(xué)、澳大利亞國(guó)立大學(xué)等團(tuán)隊(duì)，在《Nature Neuroscience》發(fā)表了一項(xiàng)題為White matter pathways mediating dorsolateral prefrontal TMS therapy for depression的研究。研究想回答一個(gè)對(duì)臨床非常關(guān)鍵的問(wèn)題：經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療抑郁癥時(shí)，刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）為什么能影響一個(gè)更深、更難直接觸達(dá)的區(qū)域——皮層下扣帶回（SGC）？而且，為什么不同患者的療效差異這么大？

過(guò)去很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TMS對(duì)抑郁癥的療效，和刺激位點(diǎn)與SGC的功能連接有關(guān)。問(wèn)題在于，DLPFC和SGC之間并沒(méi)有很強(qiáng)的直接解剖投射，至少現(xiàn)有的人腦影像和靈長(zhǎng)類(lèi)示蹤研究都不支持“簡(jiǎn)單的一條直連通路”這個(gè)解釋。也就是說(shuō)，TMS的治療作用，很可能不是一步到位，而是沿著多個(gè)中間節(jié)點(diǎn)，一步步傳過(guò)去的。

在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有再只看“兩個(gè)腦區(qū)連不連”，而是進(jìn)一步去問(wèn)，刺激信號(hào)沿著哪些白質(zhì)通路走、需要繞幾步、這些路徑長(zhǎng)短能不能解釋療效差異。

真正影響療效的

可能是刺激信號(hào)到達(dá)SGC需要繞多遠(yuǎn)

研究分析了兩組彼此獨(dú)立的難治性抑郁患者隊(duì)列，分別接受左側(cè)DLPFC的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。第一組25人，第二組24人；兩組患者的刺激坐標(biāo)是按既有臨床方案各自確定的，療效則用治療前后的抑郁量表變化來(lái)衡量。

研究團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有只盯著刺激點(diǎn)本身，而是把每位患者的TMS刺激位置映射到結(jié)構(gòu)連接組上，再利用網(wǎng)絡(luò)通信模型，去估計(jì)從DLPFC到右側(cè)SGC的“多跳”白質(zhì)傳播路徑。其中，作者重點(diǎn)考察的是一種最直觀的指標(biāo)：從刺激位點(diǎn)到SGC，最短路徑一共要跨過(guò)多少段白質(zhì)連接，也就是多少個(gè)white matter hops。結(jié)果很直接：路徑越短，療效越好。

在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中，DLPFC到SGC的白質(zhì)hops數(shù)越少，患者治療改善越明顯。第一隊(duì)列相關(guān)系數(shù)為r=–0.51，P=0.0046；第二隊(duì)列為r=–0.47，P=0.0100。這意味著，不同患者雖然都在刺激 DLPFC，但如果刺激點(diǎn)在結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)里更容易“走到”SGC，那么抗抑郁效果通常也更好。

圖1 DLPFC 到 SGC 的白質(zhì)路徑越短，TMS 治療反應(yīng)通常越好

更重要的是，這個(gè)結(jié)果不是只在一種數(shù)據(jù)處理方式下成立。作者換了一套連接組構(gòu)建流程、換了另一種腦區(qū)分割方案之后，結(jié)論依然保留：更短的多突觸路徑，依然對(duì)應(yīng)更好的臨床結(jié)局。

抗抑郁信號(hào)不是“憑空傳到深部”

而是在網(wǎng)絡(luò)里按路走過(guò)去

既然DLPFC到SGC的結(jié)構(gòu)通信與療效相關(guān)，下一個(gè)問(wèn)題自然就是：這條路到底怎么走？

作者把所有患者的推斷路徑合并之后發(fā)現(xiàn)DLPFC到SGC的通信都不是直接一跳到達(dá)，而是至少經(jīng)過(guò)一個(gè)中間區(qū)域，也就是明確呈現(xiàn)出“多突觸路徑”的特征。

更具體地說(shuō)，這些路徑在兩個(gè)隊(duì)列中都比較一致，主要會(huì)經(jīng)過(guò)幾類(lèi)關(guān)鍵中繼節(jié)點(diǎn)：丘腦（thalamus）、額上回背側(cè)/內(nèi)側(cè)區(qū)域（superior frontal gyrus, SFG），以及前扣帶皮層（anterior cingulate cortex）。

進(jìn)一步整理之后，作者提出了三條主要候選路線。第一條是一個(gè)皮層路徑：左DLPFC→右側(cè)背側(cè)額上回→右前扣帶皮層→右側(cè)SGC。第二條和第三條則是兩個(gè)額葉-丘腦回路：它們都經(jīng)過(guò)丘腦和額上回，只是跨半球的時(shí)機(jī)不同。一個(gè)是先在左側(cè)經(jīng)過(guò)丘腦和內(nèi)側(cè)額上回，再跨到右側(cè)；另一個(gè)則更早跨到右側(cè)，再經(jīng)過(guò)右側(cè)丘腦和額上回，最后到達(dá) SGC。

研究說(shuō)明，TMS的治療作用并不是“刺激一下前額葉，深部區(qū)域自己就跟著變”，而更像是一段神經(jīng)活動(dòng)沿著已有白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，在皮層和皮層下節(jié)點(diǎn)之間逐步傳播。除了這三條主路徑外，還能看到一條較弱的腹側(cè)邊緣系統(tǒng)路線，經(jīng)過(guò)右側(cè)丘腦、杏仁核和顳極。

圖2 DLPFC影響SGC的主要路線集中在皮層路徑和額葉-丘腦回路上

功能連接能指導(dǎo)靶點(diǎn)

背后也許正有結(jié)構(gòu)通路在托底

過(guò)去TMS個(gè)體化定位里，一個(gè)很重要的思路是：去找那些與SGC功能上負(fù)相關(guān)最強(qiáng)的DLPFC區(qū)域，因?yàn)檫@些點(diǎn)往往對(duì)應(yīng)更好的治療效果。本文作者先在兩個(gè)患者隊(duì)列中重復(fù)驗(yàn)證了這個(gè)經(jīng)典現(xiàn)象。

但更關(guān)鍵的是，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：功能上與SGC負(fù)相關(guān)的DLPFC位點(diǎn)，往往也正是那些在結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中到SGC路徑更短的位點(diǎn)。在兩套規(guī)范連接組中，這兩種地圖之間都呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別達(dá)到r=0.48和r=0.75。

換句話說(shuō)，fMRI指導(dǎo)下看起來(lái)“更優(yōu)”的刺激點(diǎn)，并不只是統(tǒng)計(jì)意義上和SGC同步變化得更特別，它們很可能在解剖上就更占優(yōu)勢(shì)：這些點(diǎn)到達(dá)SGC的路，更直，也更短。

作者還進(jìn)一步給出了一個(gè)模型推導(dǎo)出的DLPFC參考坐標(biāo)，即那些最小化到 SGC 多突觸路徑長(zhǎng)度的位置。結(jié)果顯示，患者刺激點(diǎn)離這個(gè)參考位置越近，臨床改善往往也越明顯。

圖3 功能上更適合做TMS靶點(diǎn)的位置，往往也正是結(jié)構(gòu)上更容易“通向

這篇研究帶來(lái)的啟發(fā)，很可能不只是“又找到一個(gè)相關(guān)性指標(biāo)”這么簡(jiǎn)單。過(guò)去在臨床上討論TMS靶點(diǎn)，大家經(jīng)常會(huì)把問(wèn)題表述成：應(yīng)該刺激前額葉的哪個(gè)點(diǎn)。但這篇文章提醒我們，也許真正更重要的問(wèn)題其實(shí)是：從這個(gè)點(diǎn)出發(fā)，信號(hào)能不能沿著白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)高效地走到關(guān)鍵治療回路。

這會(huì)讓大家重新理解TMS的作用方式。它可能并不是單點(diǎn)調(diào)控，而是一種受結(jié)構(gòu)連接約束的網(wǎng)絡(luò)傳播過(guò)程。而一旦這樣理解，很多臨床上常見(jiàn)的個(gè)體差異，也就變得更容易解釋?zhuān)和瑯佣荚诖碳?DLPFC，為什么有人改善顯著，有人卻反應(yīng)有限？因?yàn)樗麄儽淮碳さ降?，也許不是同一條“路”。

再往前走一步，這種思路也可能幫助個(gè)體化治療真正落地。未來(lái)選靶點(diǎn)時(shí)，也許不只是看功能連接強(qiáng)不強(qiáng)，還可以把多突觸結(jié)構(gòu)路徑的長(zhǎng)度、經(jīng)過(guò)哪些中繼節(jié)點(diǎn)、是否更容易進(jìn)入關(guān)鍵情緒回路一起納入考慮。作者也明確提出，結(jié)構(gòu)信息與功能信息未來(lái)可以進(jìn)一步整合，發(fā)展出更好的混合定位策略。

一條“解釋療效”的路

也是一條還需要繼續(xù)驗(yàn)證的路

穩(wěn)重明確提到，這些路徑目前還是推斷出的候選神經(jīng)解剖路線，仍然受到擴(kuò)散MRI和纖維追蹤本身局限的影響。比如，某些跨半球連接可能受到tractography偏差影響；而基底節(jié)內(nèi)部的一些短程纖維也可能沒(méi)有被完整恢復(fù)，因此一些經(jīng)典的皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路，在模型里可能被低估了。

這篇論文并不是在說(shuō)“DLPFC到SGC的確切線路已經(jīng)被完全畫(huà)清楚了”，而是在說(shuō)“TMS的治療機(jī)制正在往更具體的結(jié)構(gòu)傳播路徑上推進(jìn)一步”。它讓“為什么這個(gè)刺激點(diǎn)有效”不再只是經(jīng)驗(yàn)問(wèn)題，而開(kāi)始變成一個(gè)可以被建模、被比較、也可能被優(yōu)化的問(wèn)題。

對(duì)于抑郁癥TMS來(lái)說(shuō)，這也許正是接下來(lái)最值得關(guān)注的方向：不是只找一個(gè)好點(diǎn)，而是找一條真正通向治療網(wǎng)絡(luò)的好路。

來(lái)源 | Nature Neuroscience、Al4Neuro

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