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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

市場(chǎng)正為禮來(lái)20億美元擬收購(gòu)Invivo CAR-T研發(fā)商 Kelonia Therapeutics而 感到震驚時(shí)，全球首創(chuàng)的國(guó)產(chǎn)Invivo TCE已經(jīng)快步向我們走來(lái)。

近日，劑泰 科技剛剛通過(guò)港交所聆訊， 其不僅帶著“AI藥物遞送第一股”光環(huán)，同時(shí)最令機(jī)構(gòu)投資者關(guān)注的管線并非首發(fā)管線用于治療 假性延髓情緒（PBA）的 MTS-004，而是處于IND/臨床前階段的Invivo TCE資產(chǎn)。

當(dāng)然，在展開(kāi) Invivo TCE的探索前，劑泰科技的技術(shù)平臺(tái)也是可圈可點(diǎn)的，公司有人工智能驅(qū)動(dòng)平臺(tái)（ AiLNP、AiTEM及AiRNA ）， AiLNP負(fù)責(zé)LNP制劑和脂質(zhì)發(fā)現(xiàn)（建立多元化脂質(zhì)庫(kù)）、 AiTEM負(fù)責(zé)小分子制劑開(kāi)發(fā)、 AiRNA則負(fù)責(zé)mRNA的序列設(shè)計(jì)（專有的UTR生成模型和編碼設(shè)計(jì)序列算法）。

不難看出正是基于在遞送系統(tǒng)、制劑開(kāi)發(fā)、mRNA編碼序列設(shè)計(jì)優(yōu)化等技術(shù)能力，劑泰科技的管線開(kāi)發(fā)廣度很高，包括口服小分子、mRNA-LNP TCE、LNP遞送的mRNA疫苗等。

01

invivo TCE能解決問(wèn)題嗎？

劑泰科技的Invivo TCE管線跟傳統(tǒng)的TCE一樣，橫跨腫瘤、自免兩個(gè)大疾病領(lǐng)域，而我們需要先厘清的是，傳統(tǒng)TCE技術(shù)有哪些問(wèn)題可以被新一代 Invivo TCE技術(shù)解決？

1）TCE在實(shí)體瘤存在的問(wèn)題

● 物理滲透率低 — TCE都難以穿透致密的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)屏障，到達(dá)腫瘤核心的藥物濃度不夠；

● 腫瘤微環(huán)境的免疫抑制 — T細(xì)胞即便被招募進(jìn)來(lái)，面對(duì)Tregs、MDSCs、缺氧和代謝競(jìng)爭(zhēng)，很快耗竭或失活；

● On-target，Off-tumor毒性限制劑量 — 實(shí)體瘤靶點(diǎn)往往在正常組織有低水平表達(dá)，TCE的殺傷又極其敏感，導(dǎo)致TCE還沒(méi)達(dá)到腫瘤有效濃度，正常器官就已經(jīng)出現(xiàn)毒性，CRS、ICANS毒性提升也會(huì)進(jìn)一步鎖死劑量；

2）自免TCE存在的問(wèn)題

● 耐久性不足，難以實(shí)現(xiàn)免疫重置 — 自免患者的一大核心需求是接受治療后可維持長(zhǎng)效緩解，TCE是外源性蛋白藥物，打完就代謝掉，相比CAR-T深度耗竭B細(xì)胞后可能觸發(fā)某種免疫穩(wěn)態(tài)重建，存在耐久性不足的問(wèn)題；

● 組織深部穿透差 —— 脾臟、淋巴結(jié)、骨髓等組織是B細(xì)胞和漿細(xì)胞的老巢，相比CAR-T在這些部位駐留完成深度清除，TCE組織濃度和滯留時(shí)間都不夠；

除去這兩個(gè)問(wèn)題， TCE還存在藥效學(xué)快速耐受、ADA（抗藥抗體）、目標(biāo)細(xì)胞負(fù)荷太低導(dǎo)致"抗原匯"效應(yīng)等問(wèn)題。

劑泰科技的 Invivo TCE能解決大部分現(xiàn)有問(wèn)題嗎？如果能，它的上限就非常高。

02

MTS-105，“低難度”的嘗試

在實(shí)體瘤領(lǐng)域，劑泰科技的Invivo TCE首發(fā)管線是MTS-105，這是一款處于IIT階段Invivo TCE，由編碼GPC3×CD3雙特異性TCE的mRNA、靶向肝臟LNP的遞送系統(tǒng)組成。

為什么說(shuō)MTS-105是“低難度”的嘗試？

因?yàn)槟壳案伟邢蛩幬镞f送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)相對(duì)更成熟，LNP進(jìn)入人體后大部分藥物會(huì)被肝臟高效攝??；另外GPC3這個(gè)靶點(diǎn)的選擇也是類似的邏輯支撐，GPC3是超70%肝癌組織高表達(dá)的靶點(diǎn)，正常組織接近不表達(dá)；MTS-105疊了兩層Buff，驗(yàn)證Invivo TCE在較成熟的應(yīng)用場(chǎng)景轉(zhuǎn)化的可行性。

盡管沒(méi)有人體臨床數(shù)據(jù)公布，MTS-105在臨床前數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出與傳統(tǒng)TCE差異化的特征：

1）遞送系統(tǒng)帶來(lái)的藥物分布差異： 與傳統(tǒng)抗體類TCE不同，MTS-105展現(xiàn)出了更強(qiáng)的組織選擇性富集。在肝癌原位移植小鼠模型中，MTS-105翻譯產(chǎn)生的TCE不僅肝臟/血清的濃度比更高，而傳統(tǒng)抗體TCE對(duì)照組正好相反。

（圖源：劑泰科技招股書）

2）腫瘤高暴露+外周低暴露+寬治療窗：MTS-105在CD3全人源化肝細(xì)胞癌正位移植小鼠模型中，采用每周靜脈給藥一次、連續(xù)3周的方案，劑量為0.05、0.15 或0.5μg/只。結(jié)果顯示，MTS-105引發(fā)劑量依賴性腫瘤消退，其中0.5μg劑量組觀察到完全腫瘤消退，并在 84 天隨訪期內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。

這組數(shù)據(jù)的重要性在于：mRNA-LNP 的肝臟局部遞送策略使TCE在腫瘤組織特異性富集，即使外周暴露極低（外周暴露量為傳統(tǒng)TCE的1/10）也能產(chǎn)生強(qiáng)效抗腫瘤活性，提示該藥效并非僅在高暴露極限條件下成立，且具備較寬的治療窗。

3）驚喜—— 腫瘤免疫重塑： MTS-105 區(qū)別于傳統(tǒng)TCE的點(diǎn)在于，除了腫瘤殺傷，他還涉及 對(duì)腫瘤微環(huán)境的改造。

MTS-105免疫微環(huán)境變化證據(jù)：給藥后24小時(shí)即可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞快速浸潤(rùn)，72小時(shí)，殺傷武器（顆粒酶 B）的釋放明顯增強(qiáng)。免疫組化能看到腫瘤內(nèi)部 CD8+ T 細(xì)胞顯著增多，壓制免疫反應(yīng)的 Treg 細(xì)胞占比下降。更關(guān)鍵的是，治療后出現(xiàn)了一群特殊的 CD8+ T細(xì)胞，帶有 Hspa1a/b 和 Nr4a3 高表達(dá)特征，形態(tài)上類似組織駐留記憶 T 細(xì)胞——可能是84天不復(fù)發(fā)的原因之一（形成免疫記憶）。

這組結(jié)果的深層含義是：MTS-105不依賴單次腫瘤殺傷，可能構(gòu)成局部免疫重建，有望解決傳統(tǒng)TCE在實(shí)體瘤用藥后快速反彈的問(wèn)題。

03

自免首發(fā)，神秘的MTS-109

劑泰科技自免TCE的首發(fā)管線MTS-109是一款沒(méi)有披露具體三靶點(diǎn)組合Invivo TCE。

雖然沒(méi)有對(duì)外展示靶點(diǎn)組合，在公司招股書里也是有一個(gè)比較大的敘事，不僅提到 MTS-109 在NHP（非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物）中可完全清除外周血及組織駐留的B細(xì)胞，還具備皮下、靜脈及肌肉注射給藥潛力，在多個(gè)B細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤、自免疾病都有很大的潛力。

目前 MTS-109仍處于IIT階段（暫無(wú)人體臨床數(shù)據(jù)），臨床前數(shù)據(jù)顯示：

先從生物學(xué)活性看，以5 μg/kg的劑量將MTS-109以皮下注射給NHP（每3天一次，共3次給藥）后觀察到B細(xì)胞迅速清除、B細(xì)胞完全清除，且給藥1個(gè)月后出現(xiàn)B細(xì)胞重建。（MTS-109的劑量潛力或許可以從傳統(tǒng)TCE的治療劑量對(duì)比得以體現(xiàn)，比如CLN-978的劑量水平在每周一次100 μg/kg、Teclistamab在每周一次1.5 mg/kg，這可能歸功于Invivo機(jī)制：LNP + 局部 mRNA 翻譯）。

（圖源：劑泰科技招股書）

同樣公司提到MTS-109比體內(nèi)CAR-T基準(zhǔn)低100-300倍劑量實(shí)現(xiàn)完全的外周和深部組織的B細(xì)胞耗竭。并且MTS-109使B細(xì)胞能夠快速耗竭及恢復(fù)，在最終給藥劑量后約3周開(kāi)始再增殖。

從目前來(lái)看，在研的自免TCE基本上注射頻率落在一周一次或者每1-3周一次，MTS-109從現(xiàn)有臨床前數(shù)據(jù)看在深度耗竭B細(xì)胞的同時(shí)有望做到每月一次注射，從依從性上降低患者治療負(fù)擔(dān)。

另外，自免領(lǐng)域公司還開(kāi)發(fā)了一款I(lǐng)nvivo TCE管線MTS-128，其同時(shí)靶向CD19、BCMA，在設(shè)計(jì)上構(gòu)建了高親和力的CD19及BCMA單域抗體且分子規(guī)模遠(yuǎn)小于同類競(jìng)品，引入了HSA結(jié)合域優(yōu)化半衰期，MTS-128在體外實(shí)驗(yàn)中已展示出高效的B細(xì)胞耗竭。

結(jié)語(yǔ)：TCE和CAR-T不存在絕對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，盡管在某個(gè)維度上TCE的“深度”很難追上CAR-T，但TCE的優(yōu)勢(shì)在于治療方案更靈活、更可及、安全性可逆等，而劑泰科技Invivo TCE技術(shù)有望破除TCE的局限性，解除目前傳統(tǒng)TCE的治療市場(chǎng)天花板。

Invivo CAR-T那么火，Invivo沒(méi)理由吃不到這波“體內(nèi)制造療法”的紅利。

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