肥厚型心肌病（HCM）是最常見的心肌病之一，也是年輕人猝死的重要原因。盡管 HCM 的主要致病基礎(chǔ)與心肌肌節(jié)相關(guān)基因變異有關(guān)，但基因型與表型之間往往缺乏清晰對應(yīng)關(guān)系。

近期，Cardiology Plus 2025 年第四期刊登了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張書寧教授團(tuán)隊(duì)的研究。該研究基于公開 GWAS 數(shù)據(jù)，采用孟德爾隨機(jī)化（MR）方法，系統(tǒng)評估了腸道菌群（GM）、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 的潛在因果關(guān)聯(lián)。

結(jié)果顯示，18 個腸道菌群分類單元、49 項(xiàng)血清代謝物和 5 種炎癥因子與 HCM 存在顯著因果關(guān)聯(lián)；進(jìn)一步分析提示，血清代謝物 C?糖基色氨酸和 X?12740 可能在部分 “菌群–HCM” 關(guān)聯(lián)中發(fā)揮中介作用，而炎癥因子未顯示明確中介效應(yīng)。

該研究為 HCM 候選生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)的探索提供了線索。

一、為什么要做這項(xiàng)研究？

1. HCM 的臨床痛點(diǎn)

HCM 影響全球約 2,000 萬人，患病率約為 1/200–1/500，以常染色體顯性遺傳為主。其核心病因是心肌肌節(jié)蛋白基因變異，但基因型–表型關(guān)聯(lián)不明確，同一突變可導(dǎo)致差異極大的臨床表型。傳統(tǒng)研究多聚焦遺傳層面，GM、代謝、炎癥等環(huán)境與系統(tǒng)因素的作用尚不清晰。

2. HCM 背后的腸道微生態(tài)、代謝與炎癥線索

GM 參與代謝調(diào)控與炎癥反應(yīng)，與多種心血管疾病相關(guān)。既往研究表明，HCM 患者存在脂質(zhì)代謝改變與慢性低度炎癥，但這些因素與 HCM 是相關(guān)還是因果，缺乏遺傳學(xué)證據(jù)。

3. 本研究核心目的

利用 MR 分析，明確 GM、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 的因果關(guān)系，并篩選潛在中介分子。

二、研究用了什么 “工具”？

1. 核心原理

MR 以遺傳變異為工具變量，有助于降低混雜偏倚和反向因果偏倚，從而增強(qiáng)因果推斷的可信度。

2. 關(guān)鍵分析方法

• 雙樣本 MR（TSMR）：初步篩選暴露與結(jié)局的因果關(guān)聯(lián)。
• 兩步 MR：探索代謝物 / 炎癥因子的中介作用。
• 多變量 MR（MVMR）：同時納入 GM 與候選中介，評估直接效應(yīng)與間接效應(yīng)，并減少潛在偏倚。
• 貝葉斯模型平均 MR（MR?BMA）：適配高通量數(shù)據(jù)，識別最穩(wěn)健的中介因子。

• 腸道菌群：MiBioGen 聯(lián)盟（18,340 人）和荷蘭微生物組計(jì)劃（7,738 人），共納入 418 個 GM 分類單元。
• 血清代謝物：加拿大老齡化縱向研究（CLSA）隊(duì)列，納入8,299 人，包含1,458 項(xiàng)代謝指標(biāo)。
• 炎癥因子：來自 11 個 隊(duì)列的 14,824 名參與者，共測定 92 種炎癥相關(guān)蛋白。
• 肥厚型心肌病數(shù)據(jù)：來自 UK Biobank 與 FinnGen 的 Meta 分析，包括 507 例 HCM 和 489,220 例對照，共納入 24,199,797 個與 HCM 相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）。

三、核心結(jié)果：哪些因素在遺傳學(xué)分析中與 HCM 存在顯著因果關(guān)聯(lián)？

1. 腸道菌群：18 個分類單元與 HCM 相關(guān)

TSMR 分析揭示了特定腸道微生物類群與 HCM 風(fēng)險之間存在顯著的遺傳因果關(guān)系，其中 Coprococcus 2 表現(xiàn)出較突出的風(fēng)險相關(guān)性（Odds ratio [OR] = 2.25, P = 0.02），提示其可能是 HCM 的潛在不利因素之一，為后續(xù)機(jī)制研究提供了重要方向。

圖1. 孟德爾隨機(jī)化分析顯示 GM 與 HCM 的因果關(guān)聯(lián)

2. 血清代謝物：49 項(xiàng)與 HCM 存在因果關(guān)聯(lián)

將 1,400 種血清代謝物作為暴露因素，HCM 作為結(jié)局變量進(jìn)行 MR 分析。逆方差加權(quán)（IVW）方法共鑒定出 49 種與 HCM 顯著相關(guān)的血清代謝物：24 種負(fù)向關(guān)聯(lián)代謝物，25 種正向關(guān)聯(lián)代謝物。

其中 X-13844 作為顯著的風(fēng)險代謝物，而 5-十二碳烯酸與 13-羥基十八碳二烯酸（HODE）類物質(zhì)則顯示出潛在的心臟保護(hù)效應(yīng)，為進(jìn)一步探討微生物-代謝物-疾病軸的機(jī)制提供了重要線索。后續(xù)分析需結(jié)合炎癥因子數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析多組學(xué)層面的中介通路。

具有中介證據(jù)支持的代謝物：C?糖基色氨酸：介導(dǎo) Methanobacteria 綱 / 科 / 目與 HCM 的保護(hù)關(guān)聯(lián)，介導(dǎo)比例 7.79%、5.08%、5.08%（P = 0.01）。X?12740：介導(dǎo) Prevotella copri 與 HCM 的保護(hù)關(guān)聯(lián)，介導(dǎo)比例 17.09%（P = 0.01）。

圖2. 孟德爾隨機(jī)化分析顯示血清代謝物與 HCM 的因果關(guān)聯(lián)

3. 炎癥因子：5 種與 HCM 相關(guān)，但無明確中介效應(yīng)

經(jīng) MVMR 分析后，炎癥因子作為候選中介的關(guān)聯(lián)不再顯著，未發(fā)現(xiàn)其在菌群與 HCM 之間存在明確中介效應(yīng)。

圖3. 孟德爾隨機(jī)化分析顯示炎癥因子與 HCM 的因果關(guān)聯(lián)

四、研究提示了什么？機(jī)制線索與未來方向1. 潛在機(jī)制提示

研究提示，Methanobacteria 相關(guān)類群（綱 / 目 / 科）可能通過降低 C?糖基色氨酸水平，部分介導(dǎo)其與 HCM 風(fēng)險下降之間的關(guān)聯(lián)；Prevotella copri 可能通過提高 X-12740 水平，部分介導(dǎo)其與 HCM 風(fēng)險下降之間的關(guān)聯(lián)。

2. 研究優(yōu)勢

• 采用最新、最大規(guī)模 GWAS 匯總數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)效力充分。

• 組合多種 MR 方法，結(jié)果一致性好，穩(wěn)健性高。

• 同時納入菌群、代謝、炎癥三維數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評估 GM、血清代謝物和炎癥因子與 HCM 的潛在因果關(guān)聯(lián)。

• 研究對象以歐洲人群為主，結(jié)論外推至其他人群需驗(yàn)證。

• 僅為觀察性遺傳因果分析，未開展機(jī)制實(shí)驗(yàn)與干預(yù)研究。

• 菌群數(shù)據(jù)主要基于 16S rRNA 測序，更精確的物種水平信息仍有賴于宏基因組測序。

• 開展不同種族隊(duì)列驗(yàn)證，提高結(jié)論普適性。

• 探索 C?糖基色氨酸、X?12740 作為 HCM 候選生物標(biāo)志物的價值。

• 開展動物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證菌群–代謝物–心肌肥厚的調(diào)控通路。

• 未來可探索針對相關(guān)菌群及代謝通路的干預(yù)策略。

本研究基于多種孟德爾隨機(jī)化方法，系統(tǒng)評估了 GM、血清代謝物、炎癥因子與 HCM 之間的潛在因果關(guān)聯(lián)，識別出C?糖基色氨酸和X?12740這兩個值得關(guān)注的候選中介代謝物。結(jié)果提示，炎癥因子雖有部分指標(biāo)與 HCM 存在因果關(guān)聯(lián)，但未顯示明確中介效應(yīng)。

總體而言，該研究尚未確立完整機(jī)制通路，但為 HCM 的發(fā)病機(jī)制研究、候選生物標(biāo)志物篩選及潛在干預(yù)靶點(diǎn)探索提供了遺傳學(xué)線索。

引用本文：Zhang, Yin1,2,3,4,5; Yang, Wenlong1,2,3,4,5; A, Jixiang1,2,3,4,5; Wu, Chunyu1,2,3,4,5; Liu, Xiaoyan1,2,3,4,5; Qian, Juying1,2,3,4,5; Zhang, Shuning1,2,3,4,5,*. Gut microbiota in combination with blood metabolites and inflammatory cytokines reveals characteristics of hypertrophic cardiomyopathy: a Mendelian randomization study. Cardiology Plus. 2025;10(4):290–299, October-December 2025.
DOI: 10.1097/CP9.0000000000000126

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