結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率的逐年上升已引起廣泛關(guān)注。晚期結(jié)直腸癌的姑息治療在當(dāng)前臨床實(shí)踐中具有重要意義，然而，這一領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)。為了深入了解我國(guó)晚期結(jié)直腸癌姑息治療的現(xiàn)狀、探尋發(fā)展趨勢(shì)并剖析存在的問(wèn)題，我們特別邀請(qǐng)到江蘇省腫瘤醫(yī)院的朱梁軍教授進(jìn)行此次專(zhuān)家訪談。朱教授在該領(lǐng)域擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和深厚的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，他的見(jiàn)解將為我們提供寶貴的指導(dǎo)。

Q1:結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。能否請(qǐng)您介紹一下我國(guó)晚期結(jié)直腸癌的姑息治療現(xiàn)狀和問(wèn)題？

近年來(lái)，隨著我國(guó)人民的生活水平不斷提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在逐年攀升。由于結(jié)直腸癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者被確診時(shí)就已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)或手術(shù)后最終仍然會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，需要進(jìn)行姑息治療。延緩進(jìn)展、延長(zhǎng)生存是晚期結(jié)直腸癌姑息治療的主要目標(biāo)。目前結(jié)直腸癌姑息治療主要強(qiáng)調(diào)規(guī)范化、精準(zhǔn)化和個(gè)體化。

隨著規(guī)范化診療的普及和基因組檢查、精準(zhǔn)藥物研發(fā)，晚期結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間進(jìn)一步提升，然而，最新精準(zhǔn)治療藥物適應(yīng)癥人群大都很有限，例如針對(duì)MSI-H/dMMR的患者，可以從免疫治療中獲益，但該類(lèi)患者通常只占5%左右。

因此，化療藥物、抗血管生成藥物等適合更廣泛的治療人群的藥物如何更好地利用，如何在循證醫(yī)學(xué)引導(dǎo)下做好規(guī)范化和個(gè)體化的全程管理和布局也是目前臨床面臨的重要問(wèn)題。強(qiáng)化有效靶點(diǎn)的深入探索，精準(zhǔn)的前移、不同機(jī)制的藥物聯(lián)合、序貫布局等都是目前探索的方向。

Q2：根據(jù)目前診療規(guī)范及您的臨床經(jīng)驗(yàn)，請(qǐng)您談?wù)勀壳巴砥趍CRC姑息患者主要治療路徑情況？具體一二三線治療目標(biāo)有何不同？

目前，除了適合免疫治療的MSI-H/dMMR的患者，大部mCRC患者的一、二線姑息治療仍然以化療±靶向為主，國(guó)內(nèi)外指南中均以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案，根據(jù)患者基因型和原發(fā)灶部位聯(lián)合西妥昔單抗或者貝伐珠單抗。一線治療失敗后建議更換化療方案，奧沙利鉑與伊立替康為主聯(lián)合方案可互為一、二線。貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。

三線治療方案主要包括靶向治療、化療和免疫治療。靶向治療包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和西妥昔單抗，化療主要包括以伊立替康為基礎(chǔ)的化療、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）等。免疫療法近年來(lái)也在臨床探索mCRC的三線治療，依據(jù)不同機(jī)制引導(dǎo)下的聯(lián)合用藥方案對(duì)患者生存預(yù)后的影響也在臨床探索中。

對(duì)于mCRC患者，一二線治療的PFS對(duì)于OS的貢獻(xiàn)最大。一二線治療出現(xiàn)耐藥后，患者狀況可能出現(xiàn)快速惡化，并且由于治療毒性等原因，相當(dāng)一部分患者可能無(wú)法接受后線治療。

因此，如何將一二線治療療效達(dá)到最優(yōu)、延緩進(jìn)展就顯得尤為重要，而經(jīng)過(guò)一二線治療后，由于患者身體狀況普遍不佳，后續(xù)三線治療側(cè)重保障安全下控制疾病、延長(zhǎng)生存為主要治療目標(biāo)。

Q3：按照一二線治療側(cè)重療效、延長(zhǎng)PFS和提高生活質(zhì)量為主要目標(biāo)，您認(rèn)為現(xiàn)在一二線治療方案上如何合理的排布？中國(guó)大樣本真實(shí)世界研究-SALLY研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，雷替曲塞為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案在晚期結(jié)直腸癌患者二線治療中給患者和臨床實(shí)踐帶來(lái)怎么樣的影響？

一二線治療方案的合理布局，對(duì)提升療效、延長(zhǎng)PFS和提高生活質(zhì)量有重要意義。首先，應(yīng)依據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)規(guī)范用藥，依據(jù)目前指南規(guī)范，MSI-H/dMMR患者的姑息治療，優(yōu)選免疫治療；而對(duì)于大部分MSS/pMMR患者的姑息治療，在奧沙利鉑或伊立替康為主聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上，依據(jù)腫瘤部位（左右半）及基因型（RAS、BRAF）狀態(tài)，聯(lián)合不同靶向治療，左半野生型患者優(yōu)選聯(lián)合西妥昔單抗，其余優(yōu)選聯(lián)合貝伐珠單抗治療。

一線治療失敗后建議更換化療方案，奧沙利鉑為主方案與伊立替康為主方案可互為一、二線。其次，應(yīng)充分應(yīng)用指南規(guī)范內(nèi)有效藥物。若一線未用靶向藥物，二線可加用；貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，與5-FU同一靶酶，不同結(jié)合位點(diǎn)，不完全交叉耐藥。

我國(guó)早期注冊(cè)研究即顯示，賽維健聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療晚期腸癌與FOLFOX療效相當(dāng)，二線治療療效具有顯著優(yōu)勢(shì)。而覆蓋中國(guó)58家中心、超千例入組患者的SALLY真實(shí)世界研究，回答了國(guó)人二線使用賽維健+伊立替康基礎(chǔ)方案效果、聯(lián)合不同靶向使用的效果等問(wèn)題，賽維健聯(lián)合伊立替康為基礎(chǔ)的方案二線治療mCRC，整體ORR為19.5%，DCR為84.2%，中位PFS可達(dá)7.3m，中位OS達(dá)17.8m，聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗均可使用，且相比單純化療，聯(lián)合靶向可提升療效，顯著延長(zhǎng)OS。該研究結(jié)果從臨床角度說(shuō)明了5-FU為基礎(chǔ)的治療方案的重復(fù)使用存在耐藥的問(wèn)題，而雷替曲塞的使用可以避免這一問(wèn)題，充分使用指南規(guī)范內(nèi)有效藥物，可提升患者二線治療效果，改善患者預(yù)后。

Q4：隨著治療藥物不斷發(fā)展，目前腸癌姑息三線治療方案選擇較豐富，按照保障患者安全、延長(zhǎng)生存的主要目標(biāo)來(lái)說(shuō)，您認(rèn)為三線及后線治療如何合理地布局和使用？

晚期結(jié)直腸癌患者治療的最終目的是延長(zhǎng)患者生存、提高生活質(zhì)量。目前mCRC的三線治療主要包括靶向治療、化療和免疫治療，具體方案選擇需要根據(jù)患者身體狀況、腫瘤的分子特征、既往治療方案及殘留毒性等綜合確定合適的三線治療策略。

三線治療方案的增多和策略的優(yōu)化，使得患者三線進(jìn)展后可再治療的比例已大幅提升，且藥物使用順序不同，影響患者OS的長(zhǎng)短，因此臨床實(shí)踐中，合理布局需關(guān)注三線及進(jìn)展后再治療方案的整體效果。序貫治療，就是這樣一種綜合考慮后線治療合理布局的新思考。

目前，晚期CRC患者常用序貫治療模式主要有三種，靶向序貫靶向、靶向序貫化療、靶向序貫靶免等。REVERCE研究數(shù)據(jù)顯示，既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗且未接受過(guò)抗EGFR抗體治療的轉(zhuǎn)移性CRC患者在三線治療中, 瑞戈非尼序貫西妥昔單抗與西妥昔單抗序貫瑞戈非尼的中位OS分別為17.4個(gè)月和11.6個(gè)月（P=0.0293）。

此外，2022年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院發(fā)表的一項(xiàng)雙向觀察性的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示，瑞戈非尼序貫呋喹替尼組（n=84）和呋喹替尼序貫瑞戈非尼組（n=29）的OS分別為28.1 vs. 18.4個(gè)月（校正HR 0.59，P=0.024）。2023年浙江省人民醫(yī)院發(fā)表的一項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，也驗(yàn)證了瑞戈非尼序貫呋喹替尼更長(zhǎng)生存獲益的結(jié)論。

其次，2023年ASCO GI會(huì)議報(bào)告的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼序貫TAS-102組與TAS-102序貫瑞戈非尼組的中位PFS分別為11.0個(gè)月和8.5個(gè)月（p=0.0014），中位OS分別為14.9個(gè)月和13個(gè)月（p=0.0296）。

再者，一項(xiàng)回顧性研究分析了瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療中國(guó)老年晚期CRC患者的臨床結(jié)局。數(shù)據(jù)顯示，與既往未接受過(guò)瑞戈非尼的患者相比，瑞戈非尼聯(lián)合免疫后線治療可延長(zhǎng)既往接受過(guò)瑞戈非尼的患者的PFS，兩組PFS分別為6.3個(gè)月和2.8個(gè)月。因此，多項(xiàng)研究顯示無(wú)論哪種序貫治療模式，先用瑞戈非尼都可以給患者遠(yuǎn)期生存帶來(lái)更大獲益。

Q5：治療方案的療效和安全性的平衡一直是臨床決策的難點(diǎn)，目前指南和規(guī)范推薦了三線治療方案，但三線治療單藥療效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯(lián)合才能更好地提升療效？

結(jié)直腸癌三線治療的方案優(yōu)化以及聯(lián)合治療給臨床帶來(lái)了新思考。近年來(lái)，不同機(jī)制引導(dǎo)下的聯(lián)合用藥方案在探索中不斷完善，主要包括化靶聯(lián)合、靶免聯(lián)合等。

首先，Sunlight研究奠定了TAS102+貝伐珠單抗作為三線化靶聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案。其次，小分子靶向藥物瑞戈非尼能夠改善腫瘤免疫微環(huán)境、解除免疫抑制，為靶免聯(lián)合在mCRC中協(xié)同增效奠定理論基礎(chǔ)。2019年REGONIVO研究開(kāi)啟了瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）腸癌的先河。

隨后，在中國(guó)患者中開(kāi)展的REGOTORI研究顯示，瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗用于pMMR/MSS/MSI-L mCRC患者三線及以上治療時(shí)，呈現(xiàn)出較好的臨床療效，以及可控的安全性及耐受性。RIN方案（瑞戈非尼+納武利尤單抗+CTLA-4抑制劑伊匹木單抗）研究結(jié)果再次證實(shí)了瑞戈非尼聯(lián)合免疫治療MSS型腸癌取得更長(zhǎng)的總生存期，可達(dá)20.0個(gè)月。

再者，基礎(chǔ)研究證實(shí)瑞戈非尼可增敏化療，提高治療效果。REMETY研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合TAS-102劑量遞增的試驗(yàn)中DCR達(dá)83.3%。中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)也顯示瑞戈非尼聯(lián)合化療的中位OS可達(dá) 15.9個(gè)月，生存獲益顯著。

Q6：請(qǐng)您結(jié)合您的臨床經(jīng)驗(yàn)，談?wù)劷Y(jié)直腸癌姑息治療全程管理、有序布局的前景和展望？

全程管理理念已成為結(jié)直腸癌患者達(dá)到良好預(yù)后的關(guān)鍵，應(yīng)貫穿于患者治療的全過(guò)程。目前mCRC優(yōu)化姑息治療趨勢(shì)主要圍繞精準(zhǔn)治療藥物的研發(fā)應(yīng)用、序貫治療及聯(lián)合治療方案的探索三個(gè)方面進(jìn)行中，結(jié)直腸癌姑息治療全程管理、有序布局需要臨床診療中在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)引導(dǎo)下繼續(xù)探索更多序貫、聯(lián)合治療可能，繼續(xù)探索更好治療模式，細(xì)化每種方案的優(yōu)勢(shì)人群，從而更大程度發(fā)揮每種治療方案的優(yōu)勢(shì)，改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后。

朱梁軍 教授

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)

消化道腫瘤多學(xué)科（MDT）分會(huì)

常務(wù)委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

第一屆內(nèi)科治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腹部腫瘤結(jié)直腸癌分會(huì)委員

首屆中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌專(zhuān)家委員會(huì)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肝癌專(zhuān)家委員會(huì)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）臨床研究專(zhuān)家委員會(huì)委員

中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟 江蘇分盟主席

江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟大腸癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸專(zhuān)委會(huì)委員

江蘇省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)第二屆胰腺病學(xué)分會(huì)委員會(huì)委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺病學(xué)分會(huì)胰腺癌學(xué)組成員

《Annals of Oncology》腫瘤學(xué)年鑒（中文版）雜志編委

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅