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由于缺乏可靶向的口袋結(jié)構(gòu)，RAS蛋白一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。而如今，我們已經(jīng)率先攻克了KRAS G12C突變，通過靶向其活性殘基，掌握了抑制該突變的手段，包括兩款已經(jīng)獲批的小分子藥物sotorasib和adagrasib。

不過KRAS突變種類頗多，比如目前的另一個新藥研究熱點(diǎn)，就是胰腺癌、腸癌等癌種的常客。如何將其他KRAS突變也控制住，是還沒有解決的大問題。

今日，鄧迪大學(xué)和勃林格殷格翰的科學(xué)團(tuán)隊在《科學(xué)》雜志發(fā)文，為泛KRAS對策提供了一個新選項。研究者們開發(fā)了針對KRAS的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）藥物，可有針對性地降解17種常見KRAS突變中的13種。

根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，研究者認(rèn)為降解KRAS相較抑制KRAS是一種更優(yōu)的策略，不僅對KRAS突變功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在動物模型中，該藥物也起到了有效的抗腫瘤作用。

論文題圖

PROTAC是一種新穎的藥物策略，形象地說，PROTAC就像是“紅娘”，它的兩個不同特異性的配體可以分別結(jié)合靶蛋白和E3泛素連接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。

PROTAC具有一些顯著的優(yōu)勢。相較傳統(tǒng)的識別靶蛋白活性位點(diǎn)的抑制劑，PROTAC對識別位點(diǎn)的要求較低，也不需要很高的親和力。此外，PROTAC可以完成一輪泛素化后繼續(xù)結(jié)合下一批靶蛋白，因此理論劑量很低。

目前，已經(jīng)有基于PROTAC的療法獲批，臨床上也有25種以上的PROTAC藥物正在進(jìn)行試驗，可以說PROTAC是相對成熟的治療策略。

不同KRAS靶向策略的機(jī)制差異

研究者選擇了他們之前發(fā)現(xiàn)的一個KRAS口袋結(jié)合位點(diǎn)，泛素連接酶則選擇了VHL，并進(jìn)行了多輪優(yōu)化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元復(fù)合體的穩(wěn)定性。

研究者在實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，KRAS突變細(xì)胞株中，降解KRAS抑制增殖的效力是抑制KRAS的10倍以上，持續(xù)抑制KRAS表達(dá)72小時。

研究者認(rèn)為，這可能預(yù)示著降解KRAS是一種更高效的策略。

優(yōu)化產(chǎn)物之一的化合物4，針對17個常見的KRAS突變，可有效降解其中的13個。

化合物4可降解多種KRAS突變

研究者在實(shí)驗動物中進(jìn)行了進(jìn)一步的實(shí)驗。優(yōu)化產(chǎn)物之一的ACBI3通過每日多次皮下給藥（30mg/kg），治療14天，GP12d荷瘤小鼠腫瘤顯著消退，生長抑制率達(dá)到127%。

ACBI3治療效果顯著

小鼠體重不受藥物影響，說明ACBI3耐受良好。不過研究者觀察到小鼠皮膚損傷，認(rèn)為可能是藥物或者給藥方式存在問題，后續(xù)實(shí)驗采用了腹腔注射的方式，同樣觀察到不錯的療效。

腹腔注射

從本研究結(jié)果來看，PROTAC是泛KRAS對策的有力候選之一，但實(shí)驗中考慮到生物利用度，采用的給藥方式為皮下或腹腔注射。相較之下，已經(jīng)獲批的兩款KRAS抑制劑均為口服，使用便利性上還是相差很多的，PROTAC要走的路還有很遠(yuǎn)。

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參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8684

本文作者丨代絲雨