2024年第一個接到來自斯德哥爾摩的獲獎通知的，原來是他倆——2024年諾貝爾獎公布的第一個獎項于中國國慶假期的尾巴——北京時間10月7日17時30分在瑞典公布，由此拉開「諾獎周」的序幕。

2024年度諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎得主是美國馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合745萬元人民幣）。

自發(fā)現(xiàn)RNA的155年，因為RNA方面的相關(guān)研究而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、化學(xué)獎的，至少有10次。諾貝爾獎委員會表示，他們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度，microRNA在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。

遺傳信息從DNA流向mRNA再流向蛋白質(zhì)的過程。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

這兩位美國學(xué)者之前一直被當(dāng)做是「諾獎遺珠」。2006 年，安德魯·法爾和克雷格·梅洛因發(fā)現(xiàn)了RNA（核糖核酸）干擾機(jī)制獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。當(dāng)時，有一種聲音認(rèn)為，安布羅斯和魯夫昆也理應(yīng)獲獎，因為他們發(fā)現(xiàn)的microRNA也是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。而后，即使他倆在2008年獲得拉斯克基礎(chǔ)科學(xué)研究獎，2009年獲得霍維茲獎，也已經(jīng)是十五六年前的事了。

我們通常把目前諾獎預(yù)測命中率最高的的拉斯克獎和霍維茲獎稱為諾獎風(fēng)向標(biāo)中的「前兩大家」，比例接近50%，也就是說有將近一半的科學(xué)家在獲得拉斯克獎和霍維茲獎后若干年即獲得諾獎。

但是，得過這兩個獎項的年頭越久，其實獲得諾貝爾獎的概率是在下降的。根據(jù)統(tǒng)計，拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎的得主在得獎10年后獲得諾獎的概率僅僅只有11.70%，霍維茲獎得主在得獎10年后獲得諾獎的概率僅僅只有7.54%，比率可謂相當(dāng)?shù)汀?/p>

可以說，這兩位學(xué)者在獲得拉斯克獎和霍維茲獎后十五六年還能拿諾貝爾獎，是較小概率事件。今年，安布羅斯71歲，魯夫昆72歲。

但恰恰，今天是見證奇跡的時刻。

在奇跡背后，是兩位科學(xué)家跌宕曲折的科研生涯。安布羅斯在麻省理工學(xué)院 （MIT）進(jìn)行了6年的博士后研究才獲聘為哈佛大學(xué)首席研究員，在哈佛大學(xué)任教期間做出了如今的諾獎級成果，他卻沒能獲得終身教職，轉(zhuǎn)投達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院。

有意思的是，當(dāng)安布羅斯獲得被稱為美國醫(yī)學(xué)界最高獎的拉斯克獎后，哈佛大學(xué)邀請安布羅斯回歸，他拒絕了。

安布羅斯（左）和魯夫昆（右）。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

當(dāng)寒門學(xué)子遇到前「嬉皮士」

成就一門三諾獎得主的嘉話

1952年，魯夫昆出生在美國加利福尼亞州伯克利的一個平凡但好學(xué)的家庭，父親是名土木工程師，母親是名家庭主婦，卻堅持到快50歲還拿了個心理學(xué)本科文憑。受當(dāng)時美蘇航天競賽影響，魯夫昆從小對科技著迷，家里買了顯微鏡、天文望遠(yuǎn)鏡等。

1953年，安布羅斯出生于美國東北部新罕布什爾州漢諾威的一個小農(nóng)莊，他家有8個娃。為了養(yǎng)這么多孩子，父母的壓力可想而知。他父親是波蘭人，第二次世界大戰(zhàn)時被德國人抓去做苦工，直到被美國軍隊救了。他父親跟著美國軍隊打工，這個連中學(xué)都沒讀完的漢子才借機(jī)學(xué)了英文，讀了些書。

安布羅斯為父親不能接受更多教育而可惜，他很珍惜學(xué)習(xí)機(jī)會，恰逢上世紀(jì)60年代，美國阿波羅飛船登月成功，他由此立下成為一名天文學(xué)家的理想。

1971年，18歲的安布羅斯進(jìn)入麻省理工學(xué)院 （MIT）學(xué)習(xí)天文學(xué)，可他發(fā)現(xiàn)自己的物理算術(shù)能力一般。加上他的室友給他科普了分子生物與基因組學(xué)的奧秘，他轉(zhuǎn)向?qū)W習(xí)分子生物科學(xué)。

在麻省理工學(xué)院 （MIT）他師從博士期間師從新科諾貝爾獎得主戴維·巴爾的摩（David Baltimore，1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主）。博士畢業(yè)以后，1979年，安布羅斯進(jìn)了一個實驗室，導(dǎo)師是霍維茨(H. Robert Horvitz)。

霍維茨當(dāng)時才32歲，也就比安布羅斯大6歲，安布羅斯是霍維茨帶的第一個博士后，安布羅斯跟著這位年輕導(dǎo)師進(jìn)行了6年的博士后研究。誰又能想到，23年后，霍維茨獲得2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，成就了一段一門三諾獎得主的嘉話。

霍維茨以研究秀麗隱桿線蟲（C. elegans）而知名，盡管這種線蟲只有1毫米長，但它擁有許多與更復(fù)雜動物相似的專門化細(xì)胞類型，因此成為研究多細(xì)胞生物組織發(fā)育的有用模型。

當(dāng)時，霍維茨研究的課題是基因篩選，在線蟲中找有產(chǎn)卵缺陷的突變體，也就是不能產(chǎn)卵的。安布羅斯分到的研究方向和發(fā)育有關(guān)，特別關(guān)注影響發(fā)育時間的相關(guān)基因，因為這些基因突變造成線蟲發(fā)育提前或延遲。

安布羅斯發(fā)現(xiàn)一種線蟲突變體lin-4，早期幼蟲階段細(xì)胞反復(fù)分裂，最終出現(xiàn)發(fā)育遲緩。不久，他又觀察到另一種突變體lin-14，線蟲直接跨越早期階段而出現(xiàn)早熟表型。兩種表型差異暗示lin-4和lin-14在蠕蟲發(fā)育過程發(fā)揮相反作用。

值得一提的是，1982年，魯夫昆也加盟霍維茨實驗室做博士后研究。魯夫昆雖然年長安布羅斯一歲，但博士畢業(yè)卻晚了3年。

那是因為魯夫昆從加利福尼亞大學(xué)伯克利分校大學(xué)物理專業(yè)畢業(yè)后，恰逢當(dāng)時中東石油危機(jī)、美國經(jīng)濟(jì)不景氣，魯夫昆開著一輛藍(lán)白色的69年款道奇面包車一路漂流，這一走就是兩年，最終在俄勒岡州的一家植樹合作社找到了一份工作。

而后，他到南美洲旅行了6個月，直到在一家俱樂部翻到了一堆《美國科學(xué)雜志》，才重燃對科學(xué)的向往。他考入哈佛大學(xué)讀分子生物學(xué)專業(yè)，重新回到了學(xué)術(shù)道路的正軌。

讀研期間，魯夫昆師從哈佛大學(xué)的動植物雙料大牛Fred Ausubel， 學(xué)會了一身轉(zhuǎn)基因的好本事，這對于他日后和安布羅斯的合作有大用。

正是在霍維茨實驗室，魯夫昆開始研究控制秀麗隱桿線蟲發(fā)育時間的遺傳信號通路研究，開啟了與安布羅斯關(guān)于線蟲發(fā)育的多年合作。

利用分子克隆技術(shù)，魯夫昆和安布羅斯鑒定了兩個與線蟲發(fā)育時間相關(guān)的突變株：lin-4 和 lin-14。他們首先發(fā)現(xiàn)lin-14基因編碼一種蛋白產(chǎn)物，該產(chǎn)物在線蟲發(fā)育早期大量積累，隨后出現(xiàn)急劇下降，如果不出現(xiàn)下降，則會造成線蟲重復(fù)早期細(xì)胞分裂，而之所以會出現(xiàn)下降，原因在于lin-4的產(chǎn)物具有抑制lin-14蛋白積累的功能，但這種調(diào)控機(jī)制不得而知。

1985 年，安布羅斯和魯夫昆雙雙成為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的首席研究員。1993年，未能在哈佛大學(xué)獲得終身教職的安布羅斯，轉(zhuǎn)投達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院，成立了自己的實驗室。

在各自的實驗室中，安布羅斯和魯夫昆分頭展開研究。安布羅斯專注于 lin-4，魯夫昆專注于 lin-14，安波羅斯后來回憶說，這是競爭也是合作：「我在這方面，至少也要做得像他一樣好。」

兩位科學(xué)家意識到lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補(bǔ)序列相匹配。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

在此期間，安布羅斯發(fā)現(xiàn)lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短小的RNA分子，它不編碼蛋白質(zhì)。與此同時，魯夫昆發(fā)現(xiàn)lin-14基因的調(diào)控發(fā)生在蛋白質(zhì)合成階段，而不是mRNA生成階段。

當(dāng)兩位科學(xué)家比較研究結(jié)果時，他們發(fā)現(xiàn)lin-4的短序列與lin-14 mRNA中的一段序列互補(bǔ)。進(jìn)一步的實驗證實，lin-4 微小RNA通過與lin-14 mRNA的互補(bǔ)序列結(jié)合，阻止了lin-14蛋白質(zhì)的合成。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，由一種此前未知的RNA實現(xiàn)—— 微小RNA。

microRNA 揭示了基因調(diào)控的新維度。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

值得一提的是，有一位名叫若詩琳·李（Rosalind Lee）的女技術(shù)員進(jìn)了安布羅斯的實驗室，成為了他的合作伙伴。1993年，安布羅斯正是和若詩琳·李及博士后Rhonda Feinbaum一起發(fā)現(xiàn)了首個microRNA lin-4。若詩琳·李后來在《細(xì)胞》（Cell）《科學(xué)》（Nature）雜志發(fā)表過多篇第一作者署名的重要論文，是安布羅斯獲獎成果中不可或缺的部分。

但真正改變安布羅斯人生的是，若詩琳·李成為了安布羅斯的夫人，可謂是贏了夫人又得獎。

其實，這樣相互成就的科研夫妻檔還有很多。諾貝爾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的潛在人選之一、來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的華人女科學(xué)家李文渝在2020 年度榮獲生命科學(xué)突破獎時，曾發(fā)表獲獎感言稱：「我要永遠(yuǎn)感謝 John Trojanowski，他是我的伴侶和長期合作者，他不僅教會了我神經(jīng)病理學(xué)，還激勵了我接受在神經(jīng)退行性疾病中識別疾病蛋白這一雄心勃勃的挑戰(zhàn)�！�

從學(xué)鋼琴到研究大腦，本科畢業(yè)于英國皇家音樂學(xué)院鋼琴表演專業(yè)的李文渝，半路出家轉(zhuǎn)向理工科，在哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院做博士后期間，李文渝遇到了將來的丈夫John Trojanowski。

博士后出站后，李文渝在制藥公司工作了兩年。1981 年，李文渝加入了賓夕法尼亞大學(xué)，與 John Trojanowski 一起研究大腦中的疾病跡象。

圖：李文渝（右）和伴侶及長期合作者John Trojanowski（右）。

而在123年諾獎史中，除了我們耳熟能詳?shù)木永锓驄D和居里夫人長女小居里夫婦之外，還有3對夫妻一起得過諾貝爾獎，其中2對拿的都是生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。離我們最近的一對，是2014年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主梅·布里特·莫澤和丈夫愛德華·莫澤。

為了趕在截稿前交論文給《科學(xué)》

生怕睡著的他站著寫論文

1993年，安布羅斯在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA lin-4。幾乎同一時期，魯夫昆探索出了microRNA lin-4 的3’UTR調(diào)控機(jī)制。

安布羅斯將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上，可之后的很長一段時間，學(xué)界沒多少人當(dāng)回事，當(dāng)時人們認(rèn)為，lin-4只在線蟲里發(fā)現(xiàn)過，且當(dāng)時沒有有力證據(jù)表明microRNA在其他生物體內(nèi)可保守存在，也就是說，這可能是線蟲特有的，和人體沒關(guān)系。

如今，在PubMed上搜索關(guān)鍵詞microRNA,有超過17萬條結(jié)果。而在 1993年，整個領(lǐng)域的參考文獻(xiàn)只有2篇——分別來自安布羅斯和魯夫昆。

根據(jù)曾與安布羅斯和魯夫昆有過學(xué)術(shù)往來的梁英、光壽紅、劉穎在《知識分子》的撰文稱，盡管這些發(fā)現(xiàn)足夠證明microRNA調(diào)控基因表達(dá)的基本特征，但是當(dāng)時缺乏有力證據(jù)，且從他們發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA后，后續(xù)的7年期間再無新的microRNA被發(fā)現(xiàn)，也無其他同行報道發(fā)現(xiàn)類似的非編碼microRNA，所以安布羅斯自己也懷疑lin-4的發(fā)現(xiàn)是線蟲發(fā)育的一個特例，并無推而廣之的意義。

安布羅斯的這篇論文在發(fā)表后的頭幾年，引用量寥寥，頭10年引用量的總和還比不過后來一年的引用量。

在這樣的情況下，安布羅斯都沒敢讓學(xué)生做lin4的相關(guān)課題，一來難度大，二來他也擔(dān)心出不了成果耽誤了學(xué)生們的青春。誰又能想到，lin4的相關(guān)研究會進(jìn)一步打開生命世界的大門，甚至獲得諾貝爾獎的認(rèn)可？

DOI：10.1016/0092-8674(93)90529-y

在1993年到2000年期間，安布羅斯實驗室陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)lin-4/ lin-14的調(diào)控關(guān)系似乎具有廣泛的意義。根據(jù)梁英、光壽紅、劉穎在《知識分子》撰文稱，由于該發(fā)現(xiàn)的前瞻性，當(dāng)時并未引起很多科學(xué)家的重視，加上microRNA在當(dāng)時被認(rèn)為不具有普遍的調(diào)控意義，很多問題難以被解釋，此后一段時間microRNA的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。

后來的幾年，安布羅斯一直想再找到一個microRNA，但久久無所獲。直到7年后的一天， 他看到《科學(xué)》（Nature）雜志發(fā)表的一篇論文，讓他振奮。

原來，是他的老相識魯夫昆在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第2條MicroRNA 由let-7基因編碼 。與lin-4不同，let-7基因在整個動物界高度保守，它在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達(dá)。這意味著microRNA的調(diào)節(jié)作用并不局限于秀麗隱桿線蟲，這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)界的巨大興趣。

魯夫昆克隆了 let-7，這是編碼 microRNA 的第二個基因。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

魯夫昆的發(fā)現(xiàn)大大激勵了安布羅斯，隨后，他苦干加巧干, 發(fā)現(xiàn)了好些新的MicroRNA。

一個里程碑節(jié)點出現(xiàn)在2001年8月10日，他提交給《科學(xué)》（Nature）雜志的一篇論文。這篇論文被雜志編輯戲稱為「寫作上不忍卒讀」。起因是8月6日，安布羅斯接到來自于《科學(xué)》（Nature）的一封郵件，請求他審Tuschl的一篇來稿，Tuschl在果蠅和人類中發(fā)現(xiàn)了新的MicroRNA。

安布羅斯當(dāng)時回復(fù)說，利益沖突，這篇和MicroRNA相關(guān)的論文他不能審。 可第二天，他向《細(xì)胞》（Cell） 提交了一篇有類似發(fā)現(xiàn)的預(yù)稿，卻被編輯拒絕。同一天，他問《科學(xué)》（Nature）雜志，《科學(xué)》雜志感興趣嗎？

《科學(xué)》雜志編輯的答復(fù)是，要求安布羅斯3天內(nèi)交稿，還得完成和Tuschl 等另外2篇論文的審稿。

后來受訪時安布羅斯回憶，那時候，他文章還沒動筆，沒有整理任何數(shù)據(jù)。于是，在截稿前的60多個小時，安布羅斯趕著做了好幾個實驗，同時要做圖、寫論文，據(jù)說，當(dāng)時他生怕自己睡著，寫論文都一直站著寫。

于是，有了這篇特別的論文。一個非編碼RNA研究的黃金時代由此開啟。

DOI: 10.1126/science.1065329

參考資料：

1.郭曉強(qiáng)、李巖異：《150年前一項微不足道的研究，成長為收獲9次諾貝爾獎的最前沿》.返樸.2023年10月21日

2.梁英、光壽紅、劉穎：《當(dāng)年哈佛不要的人，獲得2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎》.知識分子.2024年10月7日

3.《你能長成個人，離不開他們發(fā)現(xiàn)的這個分子｜直擊諾獎》.果殼.2024年10月7日

4.《遲到 18 年的諾獎？長達(dá) 7 年無人信，該領(lǐng)域還被質(zhì)疑「造假重災(zāi)區(qū)」》.丁香園.2024年10月7日