EU GMP AnneX1: Manufacture ofsterile Medicinal Products

8.107 Due to the generation ofparticles from polymer extruslon and cutting during operation, and the restrictive size of critica fiing zones of Bfsequipment, in operation monltoring of total partide for Bfs equipment is not expected, However, data should be avalable to demonstrate that the designof the equipment ensures that critical zones ofthe filling process environment would meet grade A conditions in operation.

由于在操作過程中聚合物擠出和切割會(huì)產(chǎn)生顆粒，以及 BFS 設(shè)備關(guān)鍵灌裝區(qū)域的空間限制，預(yù)期不會(huì)對(duì) BFS 設(shè)備的總粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。但是應(yīng)提供數(shù)據(jù)來證明設(shè)備的設(shè)計(jì)可確保灌裝環(huán)境的關(guān)鍵區(qū)域在動(dòng)態(tài)下滿足A級(jí)條件。

8.108 Viable environmental monitoring of Bfs processes shouldbe risk based, and desikned in accordance with section 9 ofthis Amnex.In operalon vlablemonitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment asembly, For rotary-type Bfs equipment, it isacknowledged that monitoring of the critical filling zone may not be possible.

BFS工藝的活性粒子環(huán)境監(jiān)測(cè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)本附錄第九章進(jìn)行設(shè)計(jì)。應(yīng)在關(guān)鍵操作的全過程中(包括設(shè)備組裝)進(jìn)行活性粒子的監(jiān)測(cè)。對(duì)于旋轉(zhuǎn)式BFS設(shè)備，眾所周知，可能無法監(jiān)測(cè)到關(guān)鍵灌裝區(qū)。

8.109 The environmental control and monitoring programme should take into consideration the moving parts and complex airlow paths generated by theBFs process and the efect of the high heat outputs of the process, (e.g.through the use of airow visualization studies and/or other equivalent studles).

Environmental monitoring programmes should also conslder factors such as alr-flter confguration, air-flter integrity, cooling systems integrity (seeparagraph 6.21),equipment design and qualification.

環(huán)境控制與監(jiān)測(cè)程序應(yīng)考慮BFS在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)部件與復(fù)雜的氣流路徑以及工藝的高熱量輸出的影響，(例如:通過使用氣流可視化研究和/或其他等效研究)。環(huán)境監(jiān)測(cè)程序還應(yīng)考慮諸如空氣過濾器配置，冷卻系統(tǒng)完整性(參見第 6.21 節(jié))、設(shè)備設(shè)計(jì)與確認(rèn)等因素。

針對(duì)BFS（吹灌封）工藝的環(huán)境監(jiān)測(cè)，企業(yè)需結(jié)合其特殊工藝特性（如運(yùn)動(dòng)部件、復(fù)雜氣流、高熱輸出、顆粒產(chǎn)生等）以及法規(guī)要求（如EU GMP Annex 1），重點(diǎn)落實(shí)以下具體工作：

PART.1

氣流與熱力學(xué)影響的評(píng)估與驗(yàn)證?

?氣流可視化研究?：

通過煙霧試驗(yàn)或計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）模擬，分析BFS設(shè)備運(yùn)行時(shí)的氣流模式，確認(rèn)關(guān)鍵灌裝區(qū)域（A級(jí)區(qū)）的氣流單向性、流速（通常≥0.45 m/s）及對(duì)顆粒/污染物的有效控制能力。

?重點(diǎn)關(guān)注?：運(yùn)動(dòng)部件（如模具、切割裝置）對(duì)氣流的干擾、高熱輸出區(qū)域（如擠出模頭）的熱對(duì)流影響。

?輸出成果?：形成可視化報(bào)告，明確氣流死角或湍流區(qū)域，并制定優(yōu)化措施（如調(diào)整送風(fēng)布局）。

?熱力學(xué)分析?：

評(píng)估工藝熱量對(duì)潔凈室溫濕度及氣流穩(wěn)定性的影響，驗(yàn)證冷卻系統(tǒng)（如冷水機(jī)組、局部排風(fēng)）的效能，確保關(guān)鍵區(qū)域環(huán)境參數(shù)符合A級(jí)要求（如溫度≤24℃、濕度≤50% RH）。

PART.2

設(shè)備設(shè)計(jì)與確認(rèn)

設(shè)備布局與密閉性驗(yàn)證?：

確認(rèn)BFS設(shè)備設(shè)計(jì)符合隔離技術(shù)原則（如RABS或隔離器），減少人員干預(yù)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的影響。

驗(yàn)證設(shè)備外殼的完整性（如密封條、防護(hù)罩）能否有效阻隔外部污染，尤其是切割和擠出工位的顆粒擴(kuò)散。

?空氣過濾系統(tǒng)驗(yàn)證?：

HEPA過濾器配置需符合A級(jí)層流要求（ISO 5級(jí)），定期進(jìn)行泄漏測(cè)試（如PAO/DOP法）和風(fēng)速均勻性測(cè)試。

評(píng)估回風(fēng)系統(tǒng)的過濾效率（如預(yù)過濾器設(shè)置），防止顆粒再循環(huán)。

PART.3

動(dòng)態(tài)環(huán)境驗(yàn)證與監(jiān)測(cè)豁免管理

?A級(jí)條件動(dòng)態(tài)模擬驗(yàn)證?：

在最大生產(chǎn)負(fù)荷下（如設(shè)備全速運(yùn)行、人員模擬操作），通過粒子計(jì)數(shù)器監(jiān)測(cè)關(guān)鍵區(qū)域（灌裝點(diǎn)、模具開口處）的懸浮粒子（≥0.5μm和≥5μm），證明動(dòng)態(tài)下仍滿足A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（≥0.5μm粒子≤3520個(gè)/m3）。

?替代監(jiān)測(cè)方案?：若因空間限制無法直接監(jiān)測(cè)，需通過工藝模擬（培養(yǎng)基灌裝）或間接數(shù)據(jù)（如氣流研究、設(shè)備密封性報(bào)告）證明污染控制有效性。

?豁免動(dòng)態(tài)總粒子監(jiān)測(cè)的合理性文件?：

提供設(shè)備設(shè)計(jì)文件、氣流研究數(shù)據(jù)及歷史環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，論證總粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不可行性，并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可。

PART.4

活性粒子（微生物）監(jiān)測(cè)的精準(zhǔn)實(shí)施?

?基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃?：

?監(jiān)測(cè)點(diǎn)選擇?：優(yōu)先覆蓋高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（模具開口、產(chǎn)品暴露位點(diǎn)）、人員操作路徑及設(shè)備組裝區(qū)域。

?頻率與時(shí)機(jī)?：在設(shè)備組裝、生產(chǎn)啟動(dòng)、連續(xù)運(yùn)行及停機(jī)階段均需采樣，尤其是模具更換等高風(fēng)險(xiǎn)操作。

?旋轉(zhuǎn)式BFS設(shè)備的特殊要求?：

采用遠(yuǎn)程采樣技術(shù)（如無菌軟管連接采樣頭）或間接監(jiān)測(cè)（如相鄰區(qū)域監(jiān)測(cè)+趨勢(shì)分析）。

驗(yàn)證采樣方法的代表性（如模擬微生物截留效率）。

PART.5

冷卻系統(tǒng)與顆?？刂?

?冷卻系統(tǒng)完整性維護(hù)（第6.21節(jié)）?：

定期檢查冷卻管道密封性，防止冷凝水泄漏導(dǎo)致微生物滋生。

驗(yàn)證冷卻系統(tǒng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域溫濕度的控制能力（如波動(dòng)范圍≤±1℃）。

?顆粒產(chǎn)生控制措施?：

安裝局部排風(fēng)裝置（如吸塵罩）捕獲切割和擠出產(chǎn)生的聚合物顆粒。

監(jiān)測(cè)非關(guān)鍵區(qū)域的懸浮粒子趨勢(shì)，作為早期預(yù)警指標(biāo)。

PART.6

文件化與持續(xù)改進(jìn)

?綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告?：

整合氣流研究、設(shè)備確認(rèn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，形成風(fēng)險(xiǎn)控制策略文件，明確關(guān)鍵控制點(diǎn)（如設(shè)備密封性、人員操作規(guī)范）。

?周期性再驗(yàn)證?：

每年或重大變更后重復(fù)氣流可視化及動(dòng)態(tài)環(huán)境驗(yàn)證。

定期審核監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)，調(diào)整采樣計(jì)劃（如增加監(jiān)測(cè)點(diǎn)或頻率）

PART.7

人員培訓(xùn)與操作規(guī)范

?針對(duì)性培訓(xùn)內(nèi)容?：

設(shè)備組裝與拆卸的無菌操作程序（如模具清潔與滅菌）。

異常情況處理（如設(shè)備過熱導(dǎo)致氣流紊亂時(shí)的應(yīng)急措施）。

?行為規(guī)范?：

限制人員進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域，操作時(shí)避免遮擋層流或產(chǎn)生湍流。

?總結(jié)?

企業(yè)需通過?“設(shè)計(jì)控制（設(shè)備與氣流優(yōu)化）→動(dòng)態(tài)驗(yàn)證→風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)→持續(xù)改進(jìn)”?的閉環(huán)管理，確保BFS工藝環(huán)境監(jiān)測(cè)既符合法規(guī)豁免要求，又能實(shí)質(zhì)保障無菌生產(chǎn)的質(zhì)量目標(biāo)。核心是依賴科學(xué)數(shù)據(jù)（而非單純依賴監(jiān)測(cè)）證明污染控制的有效性，同時(shí)通過主動(dòng)的工程控制降低風(fēng)險(xiǎn)。

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