摘自文章章節(jié)

載藥微球化療栓塞術(shù)（Drug-ElutingBeadsTranscatheterAterialChemoembolization，DEB-TACE）起源于20世紀(jì)七八十年代介入治療發(fā)展初期，由動(dòng)脈灌注化療藥物混合小顆粒的栓塞載體治療實(shí)體腫瘤演變而來(lái)。矽球是臨床最早應(yīng)用的微球，1960年Luessenhop與Spence將它用于腦血管內(nèi)，1978年KATO公司制成含抗腫瘤藥物的乙基纖維素微球，首次將化療與栓塞結(jié)合在一起[1]。

最初的載藥微球?yàn)榱酱笮〔痪坏那蛐挝⒘＃墙?jīng)交聯(lián)反應(yīng)或熱降解等方法將化療藥物和載體（如明膠、淀粉、乙基纖維素、多聚乳酸等）簡(jiǎn)單混合而成。早期微球雖然比傳統(tǒng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（ConventionalTranscatheterAterialChemoembolization，c-TACE）能保持更加持久的局部有效藥物濃度，但仍存在載藥量小、微球形狀不穩(wěn)定、微球易聚集和堵塞導(dǎo)管、藥物釋放不均勻等問(wèn)題。

載藥微球問(wèn)世之初，有研究者就提出理想的載藥微球應(yīng)具有如下特點(diǎn)：①粒徑大小適宜，可通過(guò)微導(dǎo)管進(jìn)行遞送，且有多種粒徑大小供醫(yī)生根據(jù)具體血供情況的差異來(lái)選擇合適的規(guī)格；②載藥微球應(yīng)具有良好的生物相容性，不會(huì)引起人體免疫應(yīng)答或排斥反應(yīng)；③載體顆粒間不易聚集堵管，對(duì)給藥裝置的要求低，且不會(huì)黏附聚集于給藥裝置上；④藥物的加載量能滿足治療所需的劑量；⑤能以可控的方式在病灶內(nèi)釋放藥物，達(dá)到并維持局部治療的有效藥物濃度[2-3]。

現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的微球直徑多在50～900μm之間，顆粒大小均勻、不易粘附聚集、組織分布好、有一定懸浮性，可到達(dá)末梢循環(huán)而有效阻斷其血供，不僅可以用于肝臟的原發(fā)惡性腫瘤，也可在不可切除的肝部轉(zhuǎn)移性病灶[4]、肺部腫瘤、軟骨肉瘤[5]、惡性腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤[6]、肝臟移植前的橋接治療[7]中使用。

載藥微球的藥物加載機(jī)制主要是通過(guò)陽(yáng)離子與陰離子基團(tuán)相互作用而結(jié)合藥物，同時(shí)利用微球的吸附能力提高載藥能力。載藥微球治療腫瘤的作用機(jī)制為吸附于微球的抗腫瘤藥物通過(guò)導(dǎo)管輸入到腫瘤供血?jiǎng)用}后，再緩慢釋放出來(lái)，使腫瘤區(qū)的藥物長(zhǎng)時(shí)間地維持在較高水平，同時(shí)降低了體循環(huán)中的藥物濃度，減輕了全身的毒副反應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)與c-TACE相比，DEB-TACE患者術(shù)后的外周血藥濃度峰值較低，藥物持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，但DEB-TACE的并發(fā)癥發(fā)生概率與c-TACE類(lèi)似[8-9]。DEB-TACE利用微球的栓塞作用，可達(dá)到使腫瘤組織局部缺血、缺氧及壞死的目的，并可以利用壞死細(xì)胞釋放的物質(zhì)，激活人體免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷邊緣殘余的腫瘤細(xì)胞。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，與單純動(dòng)脈化療栓塞相比，DCBead微球可在保持外周血管內(nèi)多柔比星藥物濃度降低70％～85％的同時(shí)，緩慢釋放藥物，使腫瘤局部藥物濃度在栓塞后3d達(dá)到高峰，并維持至7～14d，多柔吡星載藥量的增加可以導(dǎo)致更大面積的腫瘤壞死[10]。

Liu等[11]研究顯示，與c-TACE相比，DEB-TACE可明顯降低外周血的最大血藥濃度和曲線下面積；載藥微球可維持腫瘤局部較高的血藥濃度和外周血低藥物濃度，有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。一項(xiàng)對(duì)520例接受DEB-TACE治療患者的隨訪調(diào)查顯示，經(jīng)過(guò)多次DEB-TACE的肝癌患者比首次接受DEB-TACE的患者耐受性更好。在腫瘤數(shù)≥5個(gè)或5個(gè)原發(fā)性肝癌腫瘤直徑總和>7cm的患者亞組中，c-TACE和DEB-TACE之間的存活狀態(tài)或疾病進(jìn)展無(wú)顯著差異[12]。

目前，臨床上大規(guī)模應(yīng)用于肝癌治療的載藥微球主要有DC/LC-Beads（英國(guó)Biocompatibles公司）、HepaSphere誖/QuadraSpheres（美國(guó)Merit醫(yī)療系統(tǒng)公司），以及國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的CalliSphere誖（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技公司）。

DC/LC-Beads利用陰離子磺酸鹽通過(guò)離子交換機(jī)制將帶正電荷的藥物，如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他濱等加載于微球上，微球直徑主要有100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm等幾種規(guī)格，載藥量為5～45g/L。

HepaSphere是一種生物相容性好、親水、不可吸收和可膨脹微球，不僅可通過(guò)離子交換與帶正電的多柔比星結(jié)合，還可通過(guò)吸水膨脹吸收不帶電荷藥物（如順鉑）。干燥狀態(tài)下規(guī)格有30～50μm、50～100μm、100～150μm、150～200μm等幾種。體外實(shí)驗(yàn)顯示水溶液中微球直徑約增大為原來(lái)的2～3.5倍，在人血漿中最大可增大4倍，故可根據(jù)血管塑形達(dá)到更好的栓塞效果[13]。

CalliSphere具有良好的生物相容性及極好的可變彈性，可壓縮變形至50％，有較好的通導(dǎo)性，不易堵塞微導(dǎo)管，達(dá)到靶位后可以快速恢復(fù)至原狀，有75～150μm、100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm、900～1200μm等幾種規(guī)格。臨床醫(yī)生可以根據(jù)腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同的微球，從而達(dá)到理想的栓塞效果。100～300μm粒徑是最常用的載藥微球，相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示53％的法國(guó)患者應(yīng)用了該粒徑的微球進(jìn)行治療[14]。因常見(jiàn)載藥微球均為非降解型微球，需要警惕微球?qū)χ車(chē)８闻K及臟器誤栓造成的損害。

Lammer等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究顯示，DEB-TACE組的肝臟毒性低于cTACE組。所以在實(shí)際應(yīng)用中一般不主張采用特別小的粒徑，以防止微球逃逸至肺部、大腦等其他器官造成意外后果。

關(guān)于載藥微球的應(yīng)用尚處在廣泛而熱烈的探索中。在承載藥物方面，有學(xué)者提出不同于傳統(tǒng)載藥化療的方案，實(shí)驗(yàn)性加載Vandetanib等小分子多酪氨酸激酶抑制劑（MTKi）、舒尼替尼、索拉非尼或特異性抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體貝伐珠單抗，可以發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)化療藥物無(wú)法抑制腫瘤新生血管的缺點(diǎn)，F(xiàn)uchs等[16]將舒尼替尼和載藥微球結(jié)合，在兔模型上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，利用靶向藥物定向作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子受體、抑制腫瘤局部新生血管的優(yōu)點(diǎn)，結(jié)果顯示微球可以快速裝載舒尼替尼并實(shí)現(xiàn)較高釋放率；模型動(dòng)脈插管試驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)6h、24h的局部舒尼替尼濃度分別為口服時(shí)的3.5倍和1.3倍，說(shuō)明微球可以加載靶向藥物并在肝臟局部維持高濃度狀態(tài)。

雖然目前將載藥微球與更多藥物進(jìn)行結(jié)合的設(shè)想大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出的巨大優(yōu)勢(shì)，揭示了載藥微球栓塞方面的新方向。同時(shí)也有研究探索聯(lián)合多種治療方式的綜合治療手段在臨床中的應(yīng)用情況，近年研究已證實(shí)分子靶向藥物索拉非尼聯(lián)合栓塞治療可使中晚期肝癌患者的生存獲益[17]，提示載藥微球結(jié)合分子靶向藥物未來(lái)可能會(huì)成為一個(gè)具有良好前景的研究領(lǐng)域[18]。

參考文獻(xiàn)

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長(zhǎng)肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

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• 榮獲2021、2022、2024年度“年度好大夫”稱(chēng)號(hào)

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• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，在北美放射學(xué)年會(huì)（RSNA，專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域top1）等會(huì)議進(jìn)行口頭報(bào)告

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