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細(xì)菌感染是一系列動態(tài)過程，從黏上細(xì)胞、進(jìn)入細(xì)胞，再到擴散到其他細(xì)胞，涉及復(fù)雜的分子過程。有趣的是，致病菌在侵入宿主細(xì)胞的時候，有著明顯的“喜好”差異，長期以來的研究都觀察到，致病菌更傾向于在腸道和呼吸道的隱窩樣結(jié)構(gòu)中定植。

這很奇怪啊，隱窩到底有什么吸引病菌的，總不能是隱窩有個坑所以菌容易存在里邊兒吧？

細(xì)菌容易定植在隱窩結(jié)構(gòu)中

今日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了來自我國科學(xué)家團(tuán)隊的一篇論文，研究者們發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌感染宿主細(xì)胞的一種全新模式。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染上皮組織的時候并不是隨機分布的，而是明顯傾向于感染組織中細(xì)胞牽引力大的區(qū)域，也就是說細(xì)菌優(yōu)先感染什么部位，還會受到組織的幾何形狀的影響。

實驗結(jié)果顯示，經(jīng)典力敏感離子通道蛋白Piezo1會在高牽引力區(qū)域富集并顯著激活，形成外囊泡幫助細(xì)菌進(jìn)入細(xì)胞。而這一機制也可以被我們反向利用，增加細(xì)菌感染部位的局部抗生素濃度，更有效地殺死致病菌。

該研究通訊作者為中國農(nóng)業(yè)大學(xué)朱奎、北京大學(xué)黃建永、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院黃術(shù)強。

論文題圖

為了搞清楚細(xì)胞感染組織時的規(guī)律，研究者們利用微接觸印刷法制作了一批不同形狀的模式化上皮單細(xì)胞層，能夠在微觀尺度上模擬上皮組織。有意思的是，當(dāng)研究者用熒光蛋白標(biāo)記的金黃色葡萄球菌去感染上皮單細(xì)胞層的時候，驚訝地發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞層邊緣熒光強度顯著更高，也就是說細(xì)菌更傾向于感染這些不同形狀細(xì)胞層的邊緣。

細(xì)菌這屬于“描邊槍法”

用不同細(xì)胞打底，又測試了其他知名致病菌，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等等，都出現(xiàn)了類似的細(xì)菌感染模式。

為什么細(xì)菌會對圖形邊緣獨有偏好？

研究者分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞層圖形邊緣附近的細(xì)胞牽引力更強，相應(yīng)的，產(chǎn)生牽引力的肌球蛋白II水平也更高。研究者分別用肌球蛋白II的拮抗劑和激動劑去處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)拮抗后細(xì)菌就不再偏好圖形邊緣了。

研究者一下就想到了Piezo1蛋白，這是一種著名的機械敏感離子通道蛋白，可以響應(yīng)機械力轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)生物信號。這個功能對細(xì)胞來說非常重要，比如說，細(xì)菌脂多糖（LPS）就會上調(diào)侵襲部位Piezo1和toll樣受體4（TLR4）的組裝，從而重塑肌動蛋白、增強巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Piezo1明顯和細(xì)菌共定位，而且它在細(xì)胞層圖形邊緣的富集受肌動蛋白II的調(diào)控，拮抗肌動蛋白II會減少Piezo1在邊緣的富集，激活肌動蛋白II則會增加其富集。

Piezo1和細(xì)菌共定位

進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，Piezo1聚集在細(xì)菌周圍果然是沒干好事，它們竟然伙同肌動蛋白形成囊泡，幫助細(xì)菌內(nèi)化，進(jìn)入細(xì)胞完成感染。

Piezo1作用機制

研究者在能更好地模擬腸道三維環(huán)境的腸道新片上測試了細(xì)菌的感染行為。實驗結(jié)果顯示，超過70%的各種病原菌會定植在隱窩樣結(jié)構(gòu)中。

既然病菌自己聚團(tuán)了，咱們是不是也能定點打擊呢？

研究者測試了載藥納米粒子（NPs）遞送利奈唑胺（LZD），實驗結(jié)果顯示大約60%的NPs會被準(zhǔn)確遞送到隱窩樣結(jié)構(gòu)中，由于局部抗生素濃度增加，抗菌顯著提升。

研究者在小鼠的腸道VRE感染模型中進(jìn)一步測試了NPs策略的可行性。在沒有治療的情況下，大量VRE會積聚在類似隱窩的結(jié)構(gòu)中。

相較普通的利奈唑胺處理，NPs遞送的抗菌效果顯然好得多，治療后病原菌載荷僅剩1%，相應(yīng)的由感染導(dǎo)致的組織損傷也好轉(zhuǎn)了很多。

NPs的抗菌效果更好

這可真是厲害，精確打擊了病原菌聚集地，局部提升抗生素濃度，既能夠增強療效，又有助于減輕毒副作用，可謂一舉兩得了。

參考資料：

[1]Han et al., Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.042

本文作者丨代絲雨