撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2006 年，山中伸彌通過病毒載體將Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（也稱為山中因子）導(dǎo)入成體細(xì)胞，將其重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS 細(xì)胞），他也因這一成就獲得了 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

p53蛋白對維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，是關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，其抗癌功能與山中因子中的原癌基因c-Myc存在拮抗作用，抑制p53 能夠促進(jìn)重編程，但這也會降低對基因組穩(wěn)定性的保護(hù)，從而可能增加致癌風(fēng)險(xiǎn)。因此，要想實(shí)現(xiàn)高效的重編程，精確平衡 p53 活性始終是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

2026 年 4 月 17 日，北京大學(xué)鄧宏魁院士團(tuán)隊(duì)（孫仕成為共同通訊作者，成林為第一作者兼共同通訊作者，王楊璐、楊芷涵、曹靖宵、彭芳琪為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵腫瘤抑制因子p53對于化學(xué)重編程不可或缺，這與它在轉(zhuǎn)錄因子（山中因子）介導(dǎo)的重編程中所發(fā)揮的抑制作用不同，這一發(fā)現(xiàn)打破了“p53阻礙細(xì)胞重編程”的傳統(tǒng)認(rèn)知。

化學(xué)重編程的這一特性，揭示了其與轉(zhuǎn)錄因子重編程在機(jī)理上的根本區(qū)別和獨(dú)特優(yōu)勢，為安全、可控地制備人類多能干細(xì)胞和細(xì)胞重編程研究提供了新理論和新策略。

細(xì)胞命運(yùn)操控，即通過重編程產(chǎn)生特定細(xì)胞類型，具有強(qiáng)大潛力。然而，重編程過程會引發(fā)細(xì)胞狀態(tài)和身份特征的劇烈變化，這存在一定風(fēng)險(xiǎn)，因此，需要嚴(yán)格調(diào)控以確保安全性與效率。

鄧宏魁團(tuán)隊(duì)長期致力于開發(fā)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的新方法和建立多潛能干細(xì)胞制備的全新底層技術(shù)。2013 年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在Science 期刊發(fā)表論文，首次實(shí)現(xiàn)了完全利用化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)，將小鼠的體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞（CiPS 細(xì)胞），該方法被稱為化學(xué)重編程。2022 年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表論文，首次實(shí)現(xiàn)了完全利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人類成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞，開辟了人類多能干細(xì)胞制備的全新途徑。

在這項(xiàng)最新研究中，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)證明，p53對于化學(xué)重編程不可或缺，這與它在轉(zhuǎn)錄因子（山中因子）介導(dǎo)的重編程中所發(fā)揮的抑制作用不同。

出乎意料的是，抑制 p53 活性則會阻礙化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（CiPSC）的生成。p53 能在重編程早期階段阻止過度的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。視黃酸（RA）信號通路的激活通過 BTG2 媒介利用 p53 的抗轉(zhuǎn)移功能促進(jìn) CiPSC 生成。在 p53 表達(dá)的情況下，通過化學(xué)分子調(diào)控 p21 可維持細(xì)胞增殖能力。

保留 p53 功能在保障基因組完整性方面展現(xiàn)出實(shí)際優(yōu)勢，因此，化學(xué)重編程技術(shù)在精準(zhǔn)調(diào)控 p53 活性、實(shí)現(xiàn)高效、安全的細(xì)胞命運(yùn)操控方面具有廣闊前景。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 高效的化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（CiPSC）生成，依賴于 p53 活性，這與基于轉(zhuǎn)錄因子的方法不同；

• 化學(xué)重編程在 p53 存在的情況下維持細(xì)胞增殖；

• p53 的保留保障了 CiPSC 的基因組完整性；

• p53 通過 BTG2 限制過度的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00339-9