（文末有近期菠蘿線(xiàn)下科普講座信息，歡迎來(lái)聚會(huì)~）

文 | 菠蘿

（一）

腫瘤分為良性和惡性。只有惡性腫瘤才被稱(chēng)為癌癥。我們都知道良性腫瘤不可怕，晚期癌癥就危險(xiǎn)得多，為什么呢？

因?yàn)樗腥筇匦裕?strong>快速?gòu)?fù)制，廣泛轉(zhuǎn)移和不斷變化。

首先是快速?gòu)?fù)制。 眾所周知，癌細(xì)胞的一大特點(diǎn)就是生長(zhǎng)和分裂很快，如果有殘留的癌細(xì)胞，很快就可能卷土重來(lái)。在病理報(bào)告里，一個(gè)腫瘤里正在快速分裂的癌細(xì)胞比例有多少，也是預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度以及患者生存期的常用指標(biāo)。

如果只是長(zhǎng)得快，那還不要命，因?yàn)殚L(zhǎng)得快的癌細(xì)胞，往往對(duì)化療和放療也更加敏感。晚期癌癥真正危險(xiǎn)的原因主要在于另外兩個(gè)特性：廣泛轉(zhuǎn)移和不斷變化。

正是這兩個(gè)特點(diǎn)結(jié)合在一起，讓治愈晚期癌癥非常困難，無(wú)論是用手術(shù)、放療、化療還是靶向療法。

惡性和良性腫瘤的區(qū)別，在于是否轉(zhuǎn)移。越晚期的癌細(xì)胞，往往轉(zhuǎn)移范圍更大。手術(shù)和放療都屬于局部治療手段。面對(duì)良性腫瘤或者很早期的癌癥這樣沒(méi)有亂跑的“釘子戶(hù)”，只要把腫瘤連根拔起，就能實(shí)現(xiàn)治愈。

但反過(guò)來(lái)，對(duì)于晚期癌癥，意味著已經(jīng)擴(kuò)散到了別的地方，也代表著癌細(xì)胞早就已經(jīng)進(jìn)入了血液循環(huán)或者淋巴循環(huán)，在全身各處都可能有。

這個(gè)時(shí)候，簡(jiǎn)單切除原發(fā)病灶就不夠了。所以面對(duì)晚期癌癥，全身性療法很關(guān)鍵。無(wú)論口服還是輸液，藥物的優(yōu)勢(shì)是進(jìn)入體內(nèi)后，能在全身循環(huán)，可能殺死各處的癌細(xì)胞。

但化療也好，靶向藥也好，面臨最大的挑戰(zhàn)就是耐藥。臨床上經(jīng)?？吹降那闆r，是藥物剛開(kāi)始效果特別好，腫瘤快速縮小，但往往過(guò)一年，幾個(gè)月，甚至只有幾周，腫瘤就耐藥了，再繼續(xù)用藥，也不再起作用，不得不換藥或者考慮別的方法。

為什么癌癥這么容易耐藥？最主要的原因是癌細(xì)胞是不斷變化的。

和大家想象的不同，一個(gè)晚期癌癥患者身上，并不是只有一種癌細(xì)胞，而是其實(shí)同時(shí)存在著很多不同的癌細(xì)胞，被稱(chēng)為癌細(xì)胞的多樣性或者異質(zhì)性。

癌癥，尤其是老年人身上癌癥的發(fā)生并不是一朝一夕的，通常需要幾十年。在這幾十年中，癌細(xì)胞不斷地進(jìn)化，從一個(gè)細(xì)胞變壞開(kāi)始，通過(guò)不斷分裂和進(jìn)化，最后形成了特性不同的癌細(xì)胞分支，就像一棵樹(shù)有很多的分支，也像人類(lèi)社會(huì)，從一個(gè)共同祖先開(kāi)始，現(xiàn)在是很多不同族群同時(shí)存在于地球上。

不同的癌細(xì)胞分支，對(duì)于同樣藥物的反應(yīng)是不同的?；熕幓蛘甙邢蛩幓蛟S能殺死90%，甚至99%的癌細(xì)胞，所以看起來(lái)腫瘤縮小了，但總存在一些癌細(xì)胞對(duì)這些藥物不敏感，有的是因?yàn)榛蛲蛔儾煌械氖且驗(yàn)椴卦诹梭w內(nèi)藥物不容易到達(dá)的地方。不管怎樣，這些耐藥的癌細(xì)胞在蟄伏一段時(shí)間后，都可能導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。

（二）

快速?gòu)?fù)制，廣泛轉(zhuǎn)移，不斷變化，正是這三大特性導(dǎo)致長(zhǎng)期以來(lái)晚期癌癥的治療效果和生存率都不理想，讓大家形成了“癌癥等于絕癥”的想法，一旦診斷癌癥就充滿(mǎn)了恐慌。

面對(duì)晚期癌癥，我們真的束手無(wú)策了嗎？

放到30年前，即使最好的科學(xué)家和醫(yī)生也不樂(lè)觀(guān)，因?yàn)榘┘?xì)胞實(shí)在太狡猾，開(kāi)發(fā)的療法似乎都只是杯水車(chē)薪，趕不上它進(jìn)化的速度。

當(dāng)年，頂尖的醫(yī)生一般也不愿意選擇腫瘤科，因?yàn)榭粗∪艘粋€(gè)一個(gè)去世，實(shí)在很沒(méi)有成就感，一位肺癌專(zhuān)科醫(yī)生曾告訴我，在他從醫(yī)的前20年，他根本就不考慮和患者做朋友，為什么？不是因?yàn)樗辉诤趸颊撸且驗(yàn)榫瓦B活過(guò)2年的患者都很少，更別說(shuō)5年，10年了。他無(wú)數(shù)次想過(guò)退出，不干了。

但到了2024年，情況發(fā)生了翻天覆地的變化。

我們可以有信心地說(shuō)： 即使最晚期的癌癥，我們也有可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制，有的甚至臨床治愈 。 剛才那位醫(yī)生已經(jīng)成為中國(guó)權(quán)威的肺癌專(zhuān)家，電話(huà)和微信里也越來(lái)越多5年，10年，15年的患者朋友。

人類(lèi)社會(huì)幾千年都束手無(wú)策的疾病，短短30年，到底發(fā)生了什么？

最關(guān)鍵是腫瘤免疫治療的突破！

無(wú)論是理論，還是治療，腫瘤免疫治療都在過(guò)去30年發(fā)生了革命性地進(jìn)步，讓我們對(duì)癌癥的生物學(xué)機(jī)制有了全新的理解，也帶來(lái)了一系列創(chuàng)新療法，在很多晚期癌癥上取得了前所未有的治療效果。

在這30年間，越來(lái)越多人恍然大悟，原來(lái)每個(gè)人身體里都有癌細(xì)胞天敵，那就是免疫細(xì)胞。

癌細(xì)胞最讓人恐怖的三大特性：快速?gòu)?fù)制，廣泛轉(zhuǎn)移和不斷變化，免疫細(xì)胞也都有！

首先，免疫細(xì)胞復(fù)制速度可以非?？?！甚至比癌細(xì)胞還快。

為什么疫苗能保護(hù)我們？就是因?yàn)槿绻覀兇蛄艘呙缰?，體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)記憶性的免疫細(xì)胞，當(dāng)再次被這種病毒感染的時(shí)候，這些免疫細(xì)胞會(huì)被激活。激活的免疫T細(xì)胞能在短短2~6個(gè)小時(shí)就分裂一次，復(fù)制出一堆自己，去對(duì)抗病毒。這種細(xì)胞分裂速度，超過(guò)了身體內(nèi)任何一種細(xì)胞，包括癌細(xì)胞！

免疫細(xì)胞也能全身轉(zhuǎn)移！

無(wú)論在血液循環(huán)系統(tǒng)還是淋巴循環(huán)系統(tǒng)，我們免疫細(xì)胞平時(shí)就是在身體內(nèi)循環(huán)的。它們到處巡邏，隨時(shí)準(zhǔn)備工作。當(dāng)我們身體受傷之后，免疫細(xì)胞總是在第一時(shí)間趕到現(xiàn)場(chǎng)，并且召喚來(lái)更多的免疫系統(tǒng)兄弟姐妹，幫助清理傷口，愈合組織。假設(shè)手指頭被刀割了一個(gè)口子，即使在腳上溜達(dá)的免疫細(xì)胞有可能會(huì)“轉(zhuǎn)移”過(guò)來(lái)幫助你！

最關(guān)鍵的是，免疫細(xì)胞也有豐富的多樣性，也能不斷變化，尤其是對(duì)抗癌非常重要的免疫T細(xì)胞！

每個(gè)人身上同時(shí)存在著上億種不同的免疫T細(xì)胞，它們都有很強(qiáng)的特異性，識(shí)別的“壞蛋”各不相同。我們有針對(duì)流感病毒的免疫T細(xì)胞，也有針對(duì)新冠病毒的免疫T細(xì)胞。它們的特異性主要是因?yàn)楸砻嬗兄煌腡細(xì)胞受體，能分別識(shí)別流感病毒和新冠病毒的特異性抗原。

有一個(gè)曾經(jīng)很讓人迷惑的問(wèn)題是：在漫長(zhǎng)的一生中，每個(gè)人會(huì)接觸到成千上萬(wàn)的病原體（細(xì)菌，病毒，寄生蟲(chóng)等），有的是以前從來(lái)沒(méi)有遇到過(guò)的（比如新冠），那人是怎么能在如此復(fù)雜的環(huán)境中健康生活的呢？答案就在免疫細(xì)胞的變化能力和多樣性。

為了應(yīng)對(duì)難以計(jì)數(shù)的潛在敵人，人類(lèi)的免疫細(xì)胞會(huì)提前做準(zhǔn)備，儲(chǔ)備豐富的免疫細(xì)胞庫(kù)，真正做到兵來(lái)將擋，水來(lái)土掩。比如，人的免疫T細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中，會(huì)發(fā)生一個(gè)叫V（D）J重排的生物學(xué)過(guò)程，這個(gè)過(guò)程非常神奇，具體細(xì)節(jié)不展開(kāi)了，但這個(gè)過(guò)程加上別的變化，結(jié)果就是能在一個(gè)人體內(nèi)產(chǎn)生高達(dá)10的15次方（1000000000000000）的不同T細(xì)胞！

這么多的免疫T細(xì)胞亞型，保證了我們遇到各種奇怪的危險(xiǎn)的時(shí)候，都不會(huì)完全束手無(wú)策，其中既包括細(xì)菌病毒，也包括癌細(xì)胞。

說(shuō)白了，癌細(xì)胞會(huì)突變，免疫細(xì)胞也會(huì)突變！癌細(xì)胞通過(guò)不斷突變產(chǎn)生新的克隆，而免疫細(xì)胞也不斷通過(guò)V（D）J重排，產(chǎn)生新的特異性T細(xì)胞（還有產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞），對(duì)抗全新的壞蛋。這一點(diǎn)，超過(guò)了人類(lèi)開(kāi)發(fā)的任何藥物，因?yàn)樗幬锊粫?huì)變！

快速?gòu)?fù)制，廣泛轉(zhuǎn)移和不斷變化，癌細(xì)胞會(huì)的，免疫細(xì)胞全會(huì)！

它是癌細(xì)胞的天敵！

（三）

世間萬(wàn)物，相生相克。免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞就像陰陽(yáng)的兩面，在人體內(nèi)不斷上演魔高一尺，道高一丈的戲碼。

正因?yàn)槊庖呒?xì)胞的存在，雖然從人一出生開(kāi)始，突變的癌細(xì)胞就不斷產(chǎn)生，但絕大多數(shù)的癌癥都等到老年以后才發(fā)生。絕大多數(shù)變壞的細(xì)胞，很快就被免疫系統(tǒng)清除掉了。

因此，癌癥的發(fā)生，除了癌細(xì)胞突變以外，還必須要發(fā)生“免疫逃逸”，也就是癌細(xì)胞要突破免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和限制，甚至策反免疫細(xì)胞來(lái)幫助自己生長(zhǎng)。

就像電視劇里演的一樣，壞人到處都有，但要想形成一股黑惡勢(shì)力，前提是擺脫執(zhí)法機(jī)關(guān)，比如警察的監(jiān)管，有的甚至讓一些警察為自己所用，助紂為虐。

直到免疫逃逸發(fā)生后，癌細(xì)胞才算在和免疫細(xì)胞的對(duì)抗中獲得了優(yōu)勢(shì)，給了自己爆發(fā)性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，也就是成為癌癥的機(jī)會(huì)。

以往傳統(tǒng)的認(rèn)知里，一旦免疫逃逸發(fā)生，就無(wú)法被逆轉(zhuǎn)。大家認(rèn)為，晚期癌癥病人身上的免疫系統(tǒng)已經(jīng)被癌細(xì)胞控制了，不再可能發(fā)揮重要的功能。就像一旦黑社會(huì)形成氣候，危害老百姓的時(shí)候，找警察已經(jīng)沒(méi)什么用了。

腫瘤免疫治療的成功，徹底打破了大家的這個(gè)誤解！

原來(lái)即使晚期癌癥患者的體內(nèi)，依然還有很多免疫細(xì)胞可以發(fā)揮作用。它們只是在和癌細(xì)胞的斗爭(zhēng)中暫時(shí)失利，導(dǎo)致數(shù)量不夠，火力不夠，但沒(méi)有完全消失，如果有辦法激活它們，或者帶來(lái)外援一起作戰(zhàn)，那勝利的天平還是有可能重新傾向于免疫的一方，讓患者重獲健康。

我們現(xiàn)有的抗癌手段，無(wú)論是手術(shù)、放療、化療，還是靶向藥，本質(zhì)是干掉盡量多的腫瘤細(xì)胞，消滅敵人勢(shì)力。我相信，要進(jìn)一步提高癌癥治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)率的秘訣，就是用各種各樣的免疫療法，清除殘留的癌細(xì)胞。

現(xiàn)在臨床廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，比如PD-1/PD-L1抗體，能激活和增強(qiáng)已有的免疫反應(yīng)、甚至帶來(lái)全新的抗腫瘤免疫細(xì)胞，而CAR-T細(xì)胞治療，則是給身體帶來(lái)強(qiáng)大外援。它們已經(jīng)幫助了非常多的患者，有時(shí)候療效是驚人的。

讓人興奮的是，還有很多不同的免疫療法在積極研究中，包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法、TCR細(xì)胞療法、新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙抗藥物、癌癥疫苗、腸道菌群、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑等，很多都已經(jīng)在不同癌癥類(lèi)型中看到了積極療效，有的已經(jīng)上市。

這些，都是我們治愈癌癥的希望！

致敬生命！

*本文旨在科普癌癥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1.https://news.cancerresearchuk.org/2012/03/07/on-the-origin-of-tumours/

2.https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy

3.Systemic immunity in cancer. Nature Reviews Cancer volume 21, pages345–359 (2021)

本文摘自菠蘿新書(shū)《癌癥天敵：免疫治療的突破與希望》。

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