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日前，第85屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)召開(kāi)，不少領(lǐng)域關(guān)注的熱門新藥發(fā)布了結(jié)果，本周的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》也對(duì)其中重磅結(jié)果進(jìn)行了同步報(bào)道，其中尤其值得關(guān)注的就是諾和諾德的藥物組合CagriSema（cagrilintide + 司美格魯肽）的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究——REDEFINE-1與REDEFINE-2的完整研究結(jié)果。

這一組合療法顯示出優(yōu)于單藥GLP-1受體激動(dòng)劑的體重控制療效，并在非糖尿病及2型糖尿病人群中均取得了顯著的臨床獲益。

在REDEFINE-1研究中（非糖尿病超重或肥胖人群），CagriSema在68周治療后實(shí)現(xiàn)了平均體重減少20.4%，顯著優(yōu)于司美格魯肽/cagrilintide單藥[1]；而在REDEFINE-2中（合并2型糖尿病患者），CagriSema組的平均體重下降達(dá)到13.7%，同時(shí)伴有優(yōu)異的糖化血紅蛋白（HbA1c）控制[2]。

作為目前少數(shù)進(jìn)入III期并實(shí)現(xiàn)大幅減重和多重代謝獲益的雙靶點(diǎn)代謝藥物組合，CagriSema被視為GLP-1類藥物發(fā)展的關(guān)鍵里程碑之一，也為未來(lái)抗肥胖治療的機(jī)制設(shè)計(jì)與聯(lián)合策略提供了重要方向。

CagriSema是由GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽與amylin類似物cagrilintide組成的一種周制聯(lián)合注射療法，旨在通過(guò)兩條互補(bǔ)但獨(dú)立的神經(jīng)肽通路實(shí)現(xiàn)協(xié)同減重與代謝改善作用。

司美格魯肽大家都很熟悉了，這是一種長(zhǎng)效的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，可通過(guò)中樞抑制食欲、延緩胃排空、調(diào)節(jié)胰島功能等機(jī)制實(shí)現(xiàn)減重控糖。

Cagrilintide則是一種新型、長(zhǎng)效的人胰淀素（amylin）類似物，可補(bǔ)充肥胖/糖尿病患者中受損的內(nèi)源性胰淀素功能，同樣具有延遲胃排空、調(diào)控食欲等作用。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，司美格魯肽和Cagrilintide作用通路互補(bǔ)，有望實(shí)現(xiàn)1+1＞2的作用。

CagriSema組合顯然備受期待，以REDEFINE為代號(hào)的系列全球III期研究已經(jīng)列出了長(zhǎng)長(zhǎng)一串計(jì)劃，分別針對(duì)減重、血糖控制、心血管獲益、生活功能改善等等目標(biāo)。本次在NEJM上報(bào)告的REDEFINE-1/2是該系列最早公布結(jié)果的臨床試驗(yàn)。

REDEFINE-1是一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病成人肥胖或超重人群的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估每周一次皮下注射聯(lián)合制劑CagriSema在長(zhǎng)期體重管理中的療效與安全性。研究共納入3417例體重指數(shù)（BMI）≥30，或BMI≥27伴有代謝并發(fā)癥的受試者，且均無(wú)2型糖尿病病史。

受試者中位年齡47歲，女性占比67.6%，基線中位體重為106.9kg，BMI為37.9，腰圍114.7cm。

受試者被21：3：3：7隨機(jī)分配至四組，分別接受每周一次的CagriSema（cagrilintide 2.4 mg+司美格魯肽2.4 mg）、司美格魯肽/cagrilintide 2.4 mg單藥，或安慰劑治療，所有組別都進(jìn)行生活方式干預(yù)，治療持續(xù)68周。

結(jié)果顯示，CagriSema顯著優(yōu)于單藥與安慰劑組。在治療意向人群中，CagriSema組在68周時(shí)的平均體重減少達(dá)20.4%，安慰劑組則僅為3.0%；這一數(shù)據(jù)也優(yōu)于司美格魯肽單藥治療（14.9%）或cagrilintide單藥治療（11.5%）。此外，受試者的BMI、腰圍、腰高比等重要代謝指標(biāo)也有了顯著的改善。

論文指出，減重20%是一個(gè)重要的“門檻”，在諸多肥胖患者中，能否達(dá)到這一減重幅度是能否減少肥胖相關(guān)并發(fā)癥的重要指標(biāo)。而在CagriSema組中，有53.6%受試者減重幅度超過(guò)20%，甚至有19.3%受試者減重幅度達(dá)到30%以上。

REDEFINE-2將研究對(duì)象拓展至合并2型糖尿病的超重或肥胖人群，旨在考察該藥物組合在更復(fù)雜代謝背景下的療效、安全性及血糖改善能力。

這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIIa期臨床試驗(yàn)，在全球12個(gè)國(guó)家開(kāi)展，研究納入1206名BMI≥27，HbA1c介于 7%–10%的2型糖尿病患者，按照3：1隨機(jī)分配至CagriSema或安慰劑組，包含生活方式干預(yù)，治療持續(xù)68周。

結(jié)果顯示，CagriSema在糖尿病人群中依然展現(xiàn)出強(qiáng)效的體重控制能力。第68周時(shí)，CagriSema組平均體重下降為13.7%，而安慰劑組僅為3.4%。

論文提到，由于罹患糖尿病，有相當(dāng)一部分受試者正在使用磺脲類或噻唑烷二酮類藥物，這兩類藥物都與體重增加有關(guān)。在這種背景下CagriSema仍能表現(xiàn)出強(qiáng)勁的減重效果，結(jié)果令人鼓舞。

在血糖控制方面，CagriSema亦展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)。在第68周，達(dá)到HbA1c≤6.5%標(biāo)準(zhǔn)閾值的受試者比例在CagriSema組中高達(dá)73.5%，而安慰劑組僅為15.9%。在空腹血糖、空腹胰島素、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間等指標(biāo)上，CagriSema也表現(xiàn)出了顯著的治療收益。

目前，CagriSema仍有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括與GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽的頭對(duì)頭比較，讓我們期待它的后續(xù)研究。

參考資料：

[1]Melanie J. Davies,Harpreet S. Bajaj,Christa Broholm,Astrid Eliasen,W. Timothy Garvey,Carel W. le Roux,Ildiko Lingvay,Christian B?ge Lyndgaard,Julio Rosenstock,Sue D. Pedersen,Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes, New England Journal of Medicine, 0, 0,(undefined)./doi/full/10.1056/NEJMoa2502082

[2]W. Timothy Garvey,Matthias Blüher,Cynthia Karenina Osorto Contreras,Melanie J. Davies,Eva Winning Lehmann,Kirsi H. Pietil?inen,Domenica Rubino,Paolo Sbraccia,Thomas Wadden,Niels Zeuthen,John P.H. Wilding,Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity, New England Journal of Medicine, 0, 0, (undefined)./doi/full/10.1056/NEJMoa2502081

本文作者丨代絲雨