最近菠蘿到「果殼時間」和清華師姐，也是科普作家的游識猷暢快地聊了聊腫瘤免疫治療。師姐提的問題一個比一個犀利，從CAR-T細胞療法到PD-1抑制劑，也吐槽了那些偽科學騙局。不僅干貨滿滿，還附贈一份“避坑指南”，走過路過不要錯過~

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游識猷：提到癌癥的治療，大多數(shù)人印象還停留在比較經(jīng)典的化療、放療，或者靶向藥。那么免疫治療跟這幾種治療的區(qū)別是什么？

菠蘿：免疫治療可能是過去20年抗癌領域最大的突破，它是一系列以調節(jié)免疫系統(tǒng)為核心目的治療思路。不管手術，放化療，還是靶向藥，目標都是在癌細胞本身。但是免疫治療的作用方式是間接的，就像身體里出現(xiàn)了壞人，但是不直接攻擊他，而是激活執(zhí)法系統(tǒng)去攻擊他們。也就是說，不用直接針對癌細胞，而是激活體內本身有的癌細胞的天敵——免疫系統(tǒng)，就有可能實現(xiàn)更好的、更長期的腫瘤控制， 這就是本質區(qū)別。

游識猷：目前，免疫治療的主流方案有哪些？

菠蘿：現(xiàn)在上市的免疫療法大概分成兩大類，一類叫藥物免疫療法，一類叫細胞免疫療法。

藥物免疫療法，就是用藥物來激活患者體內本身已經(jīng)有的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)在長期和癌細胞斗爭過程中被癌細胞戰(zhàn)勝了，所以控制不住腫瘤，需要用藥物重新對它進行激活，大家經(jīng)常聽到的PD-1和PD-L1就是這一類藥物。

細胞免疫療法，就是從外源輸入一些比較強悍的、能夠抗腫瘤的免疫細胞。因為患者體內的免疫細胞能力已經(jīng)不夠了，從外源輸入一些更加有針對性的抗癌效果更好的免疫細胞，就有可能實現(xiàn)更好的腫瘤控制。我們經(jīng)常聽到的120萬一針的抗癌療法，在專業(yè)上叫?CAR-T免疫療法。還有最新上市的腫瘤浸潤免疫細胞療法TIL，以及TCR-T，都是細胞免疫療法，不同的免疫細胞通過不同的方式輸入到患者體內，抑制不同癌細胞。

腫瘤疫苗也是激活體內免疫系統(tǒng)的，但它不能算藥、也不是細胞。還有現(xiàn)在比較熱的糞菌移植，就是把一些好的菌移到患者身上來平衡或者激活免疫系統(tǒng)，配合別的免疫治療。

現(xiàn)在的手段非常多元，所以將來免疫治療肯定也是聯(lián)合治療。對一位患者，可能會用多種方案去激活免疫系統(tǒng)，以求達到最好的治療效果。

游識猷：免疫系統(tǒng)真的太復雜了。剛才提到的細胞療法是用自己的免疫細胞提出來去培養(yǎng)，還是別人的免疫細胞直接輸進去？

菠蘿：都有。在最開始的免疫細胞治療探索中，就是拿患者自己的細胞在體外擴增，然后進行基因改造。當年魏則西用的所謂“生物治療”，就只是把免疫細胞拿出來擴增一大堆打回去，對抗癌來說基本是沒有效果的。因為血液里面的免疫細胞，絕大多數(shù)都不是抗癌的，主要是針對細菌病毒的感染。對于人類來說，感染遠比癌癥更危險，所以大量制造出來的免疫細胞，都是在干這些事。

隨著科研的深入，科學家逐漸發(fā)現(xiàn)，可以用基因改造讓這些免疫細胞的特性發(fā)生變化，更好地針對癌細胞進行攻擊，這就是?CAR-T治療背后的邏輯。用的就是自身的免疫細胞，因為用別人的免疫細胞會產(chǎn)生排異，細胞之間會相互攻擊，不太有效果。

但這樣導致的結果就是特別貴，相當于是一個定制的療法，折騰了一大圈只能給這一個人用。為了降低成本，讓這個療法更加可及，現(xiàn)在科學家們正在探索通用型的免疫細胞療法，也就是從健康人體內提取免疫細胞，改造后再做基因編輯，可以救治更多的患者，又不引起排異。這是非常前沿的科學研究，特別希望未來能夠更加成熟。

游識猷：這有點像輸血，如果有通用型的血液，那輸血的成本就會降低很多。

菠蘿：對，比如O型血，雖然不是最完美的，但至少能夠耐受，同時也能達到效果。

游識猷：對于普通的癌癥患者或者患者家屬，怎樣去分辨某個免疫療法是否靠譜？

菠蘿：從科學上來說，大家去學習才能知道什么是靠譜的免疫療法，這也是寫《癌癥天敵》這本書的初衷之一。

現(xiàn)在腫瘤免疫治療非常熱，但商業(yè)總是跑得比科學快。當科學家還在死磕科研的時候，商業(yè)上已經(jīng)有很多人在說：“我有一個免疫細胞療法，能夠治療所有癌癥，你只要拿錢給我就行……”

大家要知道，如果真的是科學證明有效的藥物或者治療方式，應該都有個獲批的流程。現(xiàn)在市面上很多打著免疫治療旗號，尤其是細胞治療，都是沒有獲批的。大家其實是去參與臨床研究了，但臨床研究按理說是不能收費的，所以其實都是騙子。

當年“魏則西事件”以后，管控更加嚴格，市面上平靜了一陣子，同時也極大影響了真正靠譜的?細胞治療的研究，近年來，政府對科研的鼓勵讓細胞治療取得了很多突破，但總有人想去鉆空子，這種亂象又死灰復燃了，甚至比當年更加嚴重。聽到很多患者講的所謂細胞治療，基本上都是把你的免疫細胞拿出來，擴增之后再打回去，沒有基因改造的過程，和當年魏則西用的如出一轍，基本都是不靠譜的。

游識猷：那有沒有相對靠譜的治療？比如到正規(guī)三甲醫(yī)院腫瘤中心去可以嗎？

菠蘿：大家要問清楚兩個問題：第一，這種療法有沒有上市？第二，如果沒有上市，收不收費？因為如果沒有上市，那就是臨床研究，不應該收錢。如果得到的答案是，既沒有上市，又要收錢，那一定要打個大大的問號。要注意識別是不是打著某些醫(yī)院名號的騙子醫(yī)院，一般正規(guī)的三甲醫(yī)院應該是靠譜的。

游識猷：是不是所有癌癥都可以用免疫療法？

菠蘿：我相信所有的癌癥最終都適合免疫療法。不過現(xiàn)在已經(jīng)上市的免疫療法，還不能解決所有人的問題。比如PD-1免疫療法，對于20%左右的患者效果挺好，比如某些肺癌、黑色素瘤、皮膚癌患者，或者腎癌患者。但是對于前列腺癌、三陰性乳腺癌、胰腺癌，效果就不好，具體的原因現(xiàn)在也沒有搞得特別清楚。那對于這些患者，未來能不能從別的免疫治療獲益呢？我相信一定是可以的，只是我們還在努力尋找更適合他們的免疫療法。

游識猷：目前的療法為什么對有些癌癥效果不那么好？有沒有初步發(fā)現(xiàn)一些原因呢？

菠蘿：目前知道一些，比如前列腺癌效果差一些，因為它屬于“冷腫瘤”，也就是在腫瘤里面本身免疫細胞就非常少，這類腫瘤有非常特殊的生物學性質，免疫細胞根本進不來，或者來了以后也活不了，所以效果就不太好。

對于皮膚癌和一些肺癌，它們屬于“熱腫瘤”。這些腫瘤里面本來就有很多免疫細胞，用藥物去把它激活后，就能產(chǎn)生治療效果。

這是目前知道的和腫瘤特性相關的一些原因，但是具體到某一個患者好還是不好，個體化差異非常大，其實還是不太清楚原因。

游識猷：癌癥患者是先嘗試傳統(tǒng)的化療、放療，如果效果不好再換免疫治療，還是一開始就上免疫治療？

菠蘿：現(xiàn)在越來越推崇免疫治療要早一點用，有一個很重要的原因就是免疫治療本質上是激活免疫系統(tǒng)，所以身體狀態(tài)越好，用藥效果越好。

在臨床研究的階段，目前都是用在末線，也就是先化療、靶向，這些效果都不好再來試試免疫治療。這是為了保護患者的安全，因為不知道這個藥好不好。但藥物上市以后，隨著病例數(shù)據(jù)的積累，我們會發(fā)現(xiàn)使用時機在漸漸往前移。

現(xiàn)在，免疫治療逐漸用在二線、一線，甚至有些用在手術前，作為新輔助免疫治療。比如患者長了腫瘤，本來要做手術，但做手術以后有可能會復發(fā)，或者手術創(chuàng)傷比較大。就先給他用免疫療法，把腫瘤縮小或者控制得更好，再去做手術，不僅創(chuàng)傷更小，復發(fā)概率也會降低。當然不是所有患者都適用，但這是一種整體的趨勢。

游識猷：化療、放療、靶向藥也跟免疫系統(tǒng)有關的？

菠蘿：是的，因為免疫系統(tǒng)在我們身體里面最重要、也最系統(tǒng)化。以前大家都知道化療有副作用，會損傷免疫系統(tǒng)。但其實有一些化療之所以效果好，就是因為它在損傷的同時又能夠激活免疫系統(tǒng)。當化療藥殺死癌細胞的時候，會引起一種非常特殊的反應，叫做免疫性細胞死亡，也就是會讓這些癌細胞裂掉，釋放出很多抗原，這時候免疫系統(tǒng)就會警覺了。

以前我們覺得化療、靶向藥就是去殺傷癌細胞的，至于殺傷以后發(fā)生了什么不太關心。這些年免疫治療興起以后，越來越多更深入的研究才發(fā)現(xiàn)，原來所有在臨床上能夠起效的治療，本質上都會或多或少地影響到免疫系統(tǒng)。有一些化療藥明明損傷身體的免疫系統(tǒng)，但還是能夠長期的控制腫瘤，就是因為它激活了免疫系統(tǒng)，實現(xiàn)了長期控制，有點像在體內接種了一點點疫苗。靶向藥、放療也是一樣的?？梢哉f“凡事皆免疫治療”。

游識猷：講到疫苗，我們可能想的是那種預防性的治療，像預防宮頸癌的HPV疫苗。但這里說的是一種治療性的疫苗，通過刺激免疫系統(tǒng)來起到治療的效果。

菠蘿：大家都希望能有預防性的癌癥疫苗，打一針就不得癌癥了，但從科學上來說幾乎是不能實現(xiàn)的。HPV或者乙肝疫苗本質上是病毒疫苗，通過預防病毒感染來預防某一些癌癥，比如宮頸癌或者肝癌。

除了這兩類癌癥之外，其他癌癥是非常難以預防的。原因就在于，每一個病人的腫瘤的基因突變、免疫逃逸，都是不一樣的，很難有預防性的手段來保護大家什么癌癥都不得。

但是當一個人已經(jīng)得了癌癥，知道了腫瘤特性以后，現(xiàn)在的科學技術手段就有可能制造出一種疫苗，專門給這個人接種，形成一種專門防止他體內腫瘤細胞復發(fā)的免疫反應，這種就是治療性疫苗。使用場景一般是在已經(jīng)得了腫瘤、做了手術的患者，讓他體內有更強的保護，哪怕有個別的殘留癌細胞，也能夠清除。

游識猷：目前的研究來看，停止免疫治療后，復發(fā)幾率怎么樣？

菠蘿：免疫治療和以前的所有治療相比，最大的一個優(yōu)勢就是起效以后的長效性。以前的化療、靶向藥起效以后，耐藥幾乎是難以避免的，尤其晚期腫瘤，停藥以后體內藥物濃度下降，萬一身體內躲了幾個壞細胞，就又悄悄長起來了，而且腫瘤還會不斷進化，不斷突變，產(chǎn)生一些耐藥株。雖然現(xiàn)在只有一小部分的患者能夠從免疫治療中得到非常明顯的獲益，但是一旦獲益，持續(xù)性遠比以前要好。

最開始用免疫治療的患者，已經(jīng)有人活了十幾年，而且都是晚期患者，這個是以前從未出現(xiàn)過的。本質原因就是，免疫系統(tǒng)是癌細胞的天敵，癌細胞會的免疫細胞都會。癌細胞很厲害的是會到處跑，會全身轉移，免疫細胞也會全身轉移，到處去循環(huán)殺敵。更重要的是，癌細胞會突變，會產(chǎn)生新的耐藥株，免疫細胞也會。以前用的藥物不會發(fā)生改變，所以癌細胞一變，藥物就失效了。但是免疫細胞不一樣，它自己也會變，而且有多樣性，能夠對不斷改變的癌細胞進行抑制，所以復發(fā)、耐藥就會更加困難。

并不是說免疫治療不會出現(xiàn)耐藥，但是整體來說持續(xù)性要比以前的療法好很多。確實也有一部分患者會耐藥，不管是一來就無效的原發(fā)耐藥，還是本來看起來有效但后來又無效的繼發(fā)性耐藥，目前也是非常熱門的研究領域。

游識猷：免疫治療的副作用有哪些？

菠蘿：免疫治療的副作用和化療、放療、靶向藥非常不一樣。以前那些副作用更多是藥物本身對正常細胞產(chǎn)生了很強的殺傷，然后出現(xiàn)了副作用，比如化療掉頭發(fā)，腸道細胞損傷以后的腹瀉等等。放療也會有正常組織被灼傷到。

但是免疫治療不太一樣，以免疫藥物治療為例，它激活了體內的免疫系統(tǒng)，但免疫系統(tǒng)太強也是問題，比如紅斑狼瘡之類的自身免疫性疾病，就是體內的免疫系統(tǒng)過于活躍，攻擊正常組織導致的。而腫瘤的產(chǎn)生是因為免疫系統(tǒng)沒有攻擊它應該攻擊的組織。這就像硬幣的兩面，這兩類疾病本質上都是免疫失調，只不過一個看起來太強，一個看起來太弱。

當用腫瘤免疫治療把全身的免疫系統(tǒng)強烈激活的時候，對于某些患者來說會出現(xiàn)過度的免疫反應，出現(xiàn)肺炎、心肌炎，甚至腦炎等等，這些都是免疫治療的副作用。因此，使用免疫治療的時候，一定要遵醫(yī)囑，在專業(yè)人士的控制下來使用。

對于CAR-T這種細胞治療，副作用會更加顯著。它會產(chǎn)生細胞因子風暴，大量的免疫細胞在體內殺傷癌細胞的同時，引起劇烈的免疫反應，甚至有生命危險。

游識猷：細胞因子風暴在新冠的時候也遇到過，不一定是感染致死，而是免疫系統(tǒng)的過度反應造成整個身體迅速的垮掉。

菠蘿：對，白肺不是病毒，是身體為了去除病毒所產(chǎn)生的反應，太嚴重了就會影響身體健康。

游識猷：特別嚴重的副作用有哪些癥狀？咳嗽、胸痛、發(fā)燒？

菠蘿：發(fā)燒經(jīng)常會出現(xiàn)，另外還有不同器官的炎癥帶來的癥狀，比如肺部出現(xiàn)了問題會咳嗽、胸悶、氣短，心臟出現(xiàn)問題會心痛、心律失常。很難知道人體內免疫反應會出現(xiàn)在什么地方，所以免疫治療后要做好監(jiān)控，包括血液里面各種細胞因子的反應。免疫系統(tǒng)不是越強越好，而是越平衡越好。

游識猷：現(xiàn)在免疫治療的費用大概是多少？

菠蘿：免疫治療最開始上市的時候挺貴的，一針CAR-T要一百多萬，現(xiàn)在好像降下來了一些，但還是挺貴的。

藥物類的免疫治療如PD-1最開始在中國上市時要大幾萬一個月，后來越來越便宜，因為國產(chǎn)的免疫藥物上市了。

現(xiàn)在中國有著全世界最多品類的免疫藥物，質量也不錯，把價格壓下來了。再加上國家集采，醫(yī)保報完了以后，個人有可能一個月只花費幾千塊錢，甚至一兩千塊錢，非常便宜，經(jīng)濟壓力小很多，所有的抗癌藥在中國基本上都是全球最低價。

游識猷：現(xiàn)在主要是藥物類的免疫治療進醫(yī)保，細胞類還沒有進？

菠蘿：對，細胞類的有想去談判，但是目前的定價對于現(xiàn)在的醫(yī)保很難承擔。很多的商業(yè)保險會管，這也是商業(yè)保險的一個賣點。從衛(wèi)生經(jīng)濟學核算來說，雖然每一個都比較貴，但是因為整體的發(fā)病率比較低，對保險公司來說壓力也沒有那么大。

游識猷：成人跟兒童的免疫治療有區(qū)別嗎？

菠蘿：整體來說，多數(shù)的免疫治療對于兒童效果都不太好，尤其PD-1這一類的，具體原因沒有搞得特別清楚，研究還遠遠不夠。但是CAR-T這樣的細胞療法，對于兒童反而比成人還好一些。特別對于白血病、淋巴瘤這類血液腫瘤，兒童也比成人整體的治療效果要好。

但CAR-T細胞療法整體對實體瘤效果很差，各種實體瘤都試了，效果都不好。最近有一些非常好的研究論文發(fā)現(xiàn)，有一些兒童患者用了CAR-T效果挺好的。這方面還在進行很多的研究，希望能從兒童患者群體里面找到讓CAR-T或者其他細胞療法起效的關鍵，未來能夠惠及更多的成人。

每一種不同的免疫療法在成人和兒童里差別都挺大的。我們所做的拾玉兒童公益基金會，一直在做兒童腫瘤的科普教育，就會特別告訴家長，兒童腫瘤不是小一號的成人腫瘤，它的生物學體系，包括基因突變、免疫逃逸都和成人非常不一樣，需要單獨研究。

游識猷：我記得以前聽過一種說法，人的免疫系統(tǒng)也要很多年才能發(fā)育成熟，免疫系統(tǒng)太復雜了。

菠蘿：對，兒童免疫逃逸的機制和成人不一樣，所以用重新激活成人的方式去激活兒童，可能效果也不好。腫瘤用藥不能靠推測，除非有非常強的證據(jù)證明這個孩子的腫瘤和某一些成人腫瘤類似，也許可以考慮在成人的用藥方案上降低劑量使用。

游識猷：癌癥病人怎么改善免疫系統(tǒng)？有什么比較好的方法？

菠蘿：對于免疫系統(tǒng)來說，有科學證據(jù)的明確影響有三個方面。

一是吃，營養(yǎng)均衡，不要吃太多垃圾食物，保證纖維素攝入等等。

二是運動，這是最有用的。癌癥病人不能一直臥床休息，應該盡量在身體允許的情況下動起來。當然也不是劇烈運動，適可而止即可。最近有一篇非常重磅的《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究，是一個隨機對照實驗，讓接近900個患者分成兩個隨機組。一組四百多個人，只給一個科普資料，讓他自己去看健康運動比較重要。另外一組四百多個人，要求他們必須和康復師一起運動。通過隨訪兩個組的復發(fā)率和生存率發(fā)現(xiàn)，運動組平均生存率提高了30%左右，復發(fā)率降低了20%多！效果超過了多數(shù)的抗癌藥！花錢請個健身教練是挺貴的，但總比吃抗癌藥便宜多了。

三就是心態(tài)了，心情也非常重要。這件事兒有點矛盾，越說心態(tài)重要，可能大家越焦慮，希望大家都能“心大一點”。我有個好朋友做過一個對肺癌患者的問卷調研，發(fā)現(xiàn)那些焦慮值比較低的患者，整體的生存率和復發(fā)率都要更好一些。所以長期的焦慮會影響免疫系統(tǒng)，也會影響預后。

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