2025年6月30日，再鼎醫(yī)藥宣布其針對FGFR2b的抗體藥物貝瑪妥珠單抗在一線治療胃癌的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到OS終點(diǎn)！

大家知道，胃癌是癌癥中的 “狠角色”。在中國，每年有36萬新發(fā)胃癌病例，占全球胃癌病例數(shù)的40%。同時(shí)，我國每年胃癌死亡病例多達(dá)26萬。

對于胃癌患者和家庭，貝瑪妥珠單抗3期臨床試驗(yàn)的成功，無疑是一個(gè)極好的消息。

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貝瑪妥珠單抗的效果如何？

貝瑪妥珠單抗的3期試驗(yàn)（ FORTITUDE-101）在全球 37 個(gè)國家進(jìn)行，有300 個(gè)研究中心參與，總共入組547 名患者。根據(jù)官方通告，臨床研究的中期分析發(fā)現(xiàn)，與對照組（安慰劑聯(lián)合化療）相比，貝瑪妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長患者總生存期。

雖然具體的數(shù)據(jù)有待未來在學(xué)術(shù)會(huì)議上公布，但是我們可以回顧一下之前2期臨床試驗(yàn)（FIGHT）的結(jié)果。

此2期臨床試驗(yàn)中57% 都是東亞患者。受試者分成兩組，一組用貝瑪妥珠單抗加化療（mFOLFOX6），另一組用安慰劑加化療。結(jié)果表明，與安慰劑組相比比，貝瑪妥珠單抗加化療組的中位無進(jìn)展生存期從 7.4個(gè)月提高到了9.5 個(gè)月，中位總生存期則是從13.5個(gè)月提高到了19.2個(gè)月。

更有意思的是，在FGFR2b過表達(dá)的患者中（腫瘤細(xì)胞里有≥10%都過度表達(dá)FGFR2b），貝瑪妥珠單抗效果更好，中位無進(jìn)展生存期為14.0個(gè)月，中位數(shù)總生存期則是突破了2年，達(dá)24.7個(gè)月！[1]

圖：在FGFR2b過表達(dá)的患者人群中，貝瑪妥珠單抗效果更好，晚期胃癌患者一線總生存首次突破2年 ！

可以把“FGFR2b”理解為靶向藥物的“吸鐵石”，腫瘤組織里靶點(diǎn)越多，吸鐵石的吸力越強(qiáng)，靶向藥的火力就越猛。

研究發(fā)現(xiàn)，38% 的晚期胃癌/ 胃食管結(jié)合部癌患者存在 FGFR2b 過表達(dá)，約 16% 過表達(dá)程度≥10%。貝瑪妥珠單抗就像個(gè)精準(zhǔn)的“狙擊手”，專門針對 FGFR2b 過表達(dá)的癌細(xì)胞發(fā)起“攻擊”。

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在亞洲人群里，貝瑪妥珠單抗的效果更佳

除了中國，在東亞的日本和韓國，都是胃癌高發(fā)的國家。可以說，亞洲就是胃癌的重災(zāi)區(qū)。

值得一提的是，在亞洲人群里，貝瑪妥珠單抗效果更顯著。

對FIGHT臨床研究中的東亞患者的數(shù)據(jù)分析表明，貝瑪妥珠單抗聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期為12.9個(gè)月，中位總生存期為24.7個(gè)月，相比之下，安慰劑加化療的對照組mPFS和mOS 分別為8.2個(gè)月和12.9 個(gè)月。

如果看腫瘤細(xì)胞中FGFR2b陽性比例≥10% 的東亞患者，貝瑪妥珠單抗聯(lián)合治療組的效果也更佳，中位總生存期達(dá)到了30.1個(gè)月！死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57% （風(fēng)險(xiǎn)比HR = 0.43，95% CI 0.22-0.86 ）[2]

為什么貝瑪妥珠單抗更偏愛東亞患者？目前還不知道具體的原因，這可能跟基因有關(guān)，也可能跟治療的方式有關(guān)。

由于東亞是胃癌的重災(zāi)區(qū)，貝瑪妥珠單抗的這一“偏愛”，無疑是一個(gè)好消息。

別看胃癌在亞洲挺橫，F(xiàn)GFR2b的靶向治療可以給它點(diǎn)顏色看看。

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2期臨床試驗(yàn)是為3期探路

需要指出的是，F(xiàn)IGHT只是一個(gè)2期臨床試驗(yàn)，主要目的是初步探索貝瑪妥珠單抗療效和安全性，仍需要在更大樣本3期試驗(yàn)中驗(yàn)證。

2期結(jié)果提示，貝瑪妥珠單抗聯(lián)合治療組可改善FGFR2b過表達(dá)人群mOS，尤其針對FGFR2b過表達(dá)（≥10% 2+/3+）患者療效更好，無進(jìn)展生存和總生存都得到顯著性差異，但這個(gè)結(jié)果并不是一個(gè)預(yù)設(shè)的分析指標(biāo)，只能算是“事后諸葛亮”，需要在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)一步確證。

FIGHT研究的意義在于作為一項(xiàng)探索性2期研究，讓我們看到了貝瑪妥珠單抗在FGFR2b過表達(dá)胃癌中的治療優(yōu)勢。3期臨床試驗(yàn)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚焦到這些患者，將他們作為測試人群，同時(shí)也將臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)總生存作為3期臨床的主要終點(diǎn)指標(biāo)。

而根據(jù)官方的通告，如今3期臨床試驗(yàn)也顯示了總生存數(shù)據(jù)的優(yōu)勢，這不但證實(shí)了貝瑪妥珠單抗的臨床療效，也肯定了2期臨床試驗(yàn)的重要意義！

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貝瑪妥珠單抗的副作用可控

這世界上應(yīng)該沒有“療效拉滿，副作用不存在”的藥物。

在臨床試驗(yàn)中，貝瑪妥珠單抗加化療的患者也經(jīng)歷了一些副作用[1]。

但是，因?yàn)橹委熃M是與化療聯(lián)用，很多試驗(yàn)里記錄的不良反應(yīng)，應(yīng)該來自化療。

比如說，3級以上的中性粒細(xì)胞減少，貝瑪妥珠單抗加化療組發(fā)生率有30.3%，但是作為對照的化療組也有36.4%。

但是，試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了與貝瑪妥珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)：角膜相關(guān)的癥狀，包括干眼、角膜炎、點(diǎn)狀角膜炎等。3級以上的角膜相關(guān)癥狀，在貝瑪妥珠單抗組有24%，而在對照組中沒有發(fā)現(xiàn)。

2期試驗(yàn)中，在貝瑪妥珠單抗治療組，有31個(gè)患者因?yàn)槌霈F(xiàn)不良事件停藥，其中大部分都是因?yàn)榻悄は嚓P(guān)的問題（24/31，77.4%）；而安慰劑組無因角膜不良事件導(dǎo)致的停藥情況。在亞洲人群中，發(fā)生率也基本相同。

但幸運(yùn)的是，角膜相關(guān)的不良反應(yīng)是可逆的，30.3%出現(xiàn)問題的患者能夠獲得完全恢復(fù)，另外有15.8%的患者癥狀能降級到最輕微的一級。

發(fā)生角膜的問題，其實(shí)是跟貝瑪妥珠單抗的靶點(diǎn)FGFR2b有關(guān)的。由于FGFR2b在角膜上皮也有較高的表達(dá)，也會(huì)向貝瑪妥珠單抗喊出“向我開炮”。這并不是單抗藥物的脫靶副作用，純粹是一個(gè)對正常組織的“誤傷”。

在2期臨床試驗(yàn)中，并未針對角膜癥狀進(jìn)行干預(yù)性的措施。但是，正是因?yàn)?期臨床發(fā)現(xiàn)了這個(gè)問題，3期臨床試驗(yàn)已納入眼部護(hù)理方案（如人工淚液、眼瞼衛(wèi)生指導(dǎo)），并取消“28 天內(nèi)未緩解即停藥” 的嚴(yán)格要求，以平衡療效與安全性。

從目前新聞稿中透露的信息可以了解到，3期臨床中貝瑪妥珠單抗治療組中角膜癥狀的發(fā)生率更高，但這有可能是因?yàn)槭褂昧瞬灰粯拥脑u估標(biāo)準(zhǔn)。更為關(guān)鍵的信息是，3期試驗(yàn)中大多數(shù)患者的眼部不良事件都已經(jīng)緩解到最輕的級別（G1級），甚至完全解決，這使得患者可以恢復(fù)貝瑪妥珠單抗治療。

對于胃癌患者來說，生存更重要，所以，如果能對眼部不良事件進(jìn)行有效控制，以更好地發(fā)揮藥物的治療效果，也就有可能提高總生存。

非常期待3期臨床的具體有效性和安全性數(shù)據(jù)。

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期待更多的創(chuàng)新藥

胃癌一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的 “老大難” 問題，超半數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后不容樂觀。數(shù)據(jù)顯示，晚期胃癌患者的 5 年生存率僅約5%。

回溯過往“升級打怪”的道路，在化療時(shí)代，患者中位總生存期普遍不足12個(gè)月；首個(gè)靶向治療藥物 ——HER2 單抗聯(lián)合化療問世后，生存期提升至 12個(gè)月以上；隨著免疫治療的加入，患者總生存期進(jìn)一步延長至15個(gè)月左右，但也很難超過18個(gè)月。

如今，F(xiàn)GFR2b單抗這一靶向藥物進(jìn)入人們視野。如果在3期臨床試驗(yàn)中，患者中位總生存期能突破兩年，甚至更長，這無疑將成為胃癌治療領(lǐng)域的重大突破。

在胃癌治療的艱難賽道上，貝瑪妥珠單抗的突破點(diǎn)亮了一盞明燈。

同時(shí)也需要?jiǎng)⊥敢幌?，由于在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，貝瑪妥珠單抗能增加 PD-L1 表達(dá)，增強(qiáng)免疫微環(huán)境，現(xiàn)在也有貝瑪妥珠單抗聯(lián)合化療和免疫治療的研究在推進(jìn)，結(jié)果非常值得期待。

我們翹首以盼更多的創(chuàng)新藥物為晚期胃癌患者帶來希望，期待更多的靶點(diǎn)來點(diǎn)亮更多的明燈，將患者總生存期進(jìn)一步提高，將胃癌變?yōu)橐环N可控的慢性病。

參考文獻(xiàn)：

1. Wainberg, Z.A., et al., Bemarituzumab as first-line treatment for locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: final analysis of the randomized phase 2 FIGHT trial.Gastric Cancer, 2024. 27(3): p. 558-570.

2. Kang, Y.K., et al., Bemarituzumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment in East Asian patients with FGFR2b-overexpressing locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction cancer: subgroup of FIGHT final analysis. Gastric Cancer, 2024. 27(5): p. 1046-1057.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》?？梢哉勛钋把氐尼t(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫(yī)學(xué)常識(shí)性科普，不作為任何醫(yī)療建議。若有不適，請盡快就醫(yī)，遵醫(yī)囑對癥治療）