在輝瑞、艾伯維的“豪賭”失敗之后，禮來成為了新入局押注PTK7 ADC的MNC。

近日，禮來在ClinicalTrials網(wǎng)站登記了PTK7 ADC LY4175408的首個(gè)臨床1期試驗(yàn)，擬用于非小細(xì)胞肺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌以及三陰性乳腺癌的治療。

此舉也表明MNC依然對(duì)PTK7這一“起死回生”靶點(diǎn)的保持高度關(guān)注，并逐步重拾信心，推動(dòng)更具創(chuàng)新性的ADC藥物進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。

回到當(dāng)前競爭格局來看，國內(nèi)Biotech公司，如科倫博泰、麥科思生物、百奧賽圖、普方生物（被Genmab收購）在PTK7 ADC領(lǐng)域占據(jù)著顯著的研發(fā)主導(dǎo)地位，成為全球PTK7 ADC研發(fā)的主力，并且在2024年誕生了多筆出海交易。

可見，隨著禮來的入局，在研ADC的臨床初步驗(yàn)證，以及在多靶點(diǎn)、payload等方面的差異化創(chuàng)新，未來PTK7 ADC領(lǐng)域極有可能誕生更大規(guī)模的交易，尤其是來自MNC的BD合作或收購。

01

PTK7：ADC新靶點(diǎn)起死回生

PTK7（protein tyrosine kinase 7），最初鑒定為在結(jié)腸癌細(xì)胞中上調(diào)的基因，并因此也命名為結(jié)腸癌激酶4（CCK-4），它是一種受體蛋白酪氨酸激酶（RPTK）樣分子，是催化缺陷的受體蛋白酪氨酸激酶家族的成員，并且在多種腫瘤中有上調(diào)。同時(shí)，PTK7在非典型（也稱Wnt/平面細(xì)胞極性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）和典型Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中可作為一種共受體發(fā)揮功能，在Wnt信號(hào)傳導(dǎo)中有多種作用模式。

已有研究表明，PTK7在正常上皮、內(nèi)皮和造血組織中普遍低水平表達(dá)，在大多數(shù)正常組織中保持陰性，但PTK7在多種上皮癌（結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、食道癌等），肉瘤以及血液癌癥中過表達(dá)。

這一表達(dá)特性，也使得PTK7成為了ADC的潛力開發(fā)靶點(diǎn)。

輝瑞是最早開始押注PTK7的MNC，在2016年1月與Stemcentrx達(dá)成合作，共同開發(fā)FIC產(chǎn)品Cofetuzumab Pelidotin，幾個(gè)月后，艾伯維以58億美元收購了Stemcentrx，于是，輝瑞和艾伯維便開始攜手探索PTK7 ADC。

但可惜的是，在長達(dá)8年的探索以后，艾伯維率先放棄了Cofetuzumab Pelidotin，緊接著輝瑞也宣布終止該FIC ADC的開發(fā)。

從后視鏡視角來看，兩家MNC同時(shí)放棄Cofetuzumab Pelidotin，關(guān)鍵問題在于療效。

從Cofetuzumab Pelidotin在2023 ESMO上釋放的1b期初步數(shù)據(jù)來看，56位可評(píng)估的NSCLC患者總體ORR僅有19.6%，不及預(yù)期，兩家MNC果斷放棄也是情理之中。

但考慮到非鱗狀EGFR野生型亞組的ORR為30%，雖然也不夠亮眼，但也為這一靶點(diǎn)后來的ADC研發(fā)“起死回生”埋下了一定的希望。

隨著國內(nèi)ADC研發(fā)的競爭不斷加劇，也有biotech開始將目光鎖定在了PTK7這一一度已經(jīng)失敗的ADC靶點(diǎn)上，在新一代ADC技術(shù)平臺(tái)的加持下，國內(nèi)藥業(yè)已經(jīng)成為了PTK7 ADC浪潮中，不可忽視的后浪。

02

國內(nèi)藥企領(lǐng)跑

科倫博泰率先啟動(dòng)2期

國內(nèi)藥企正在不斷向上突破。

從全球競爭格局來看，包括禮來的LY4175408在內(nèi)，共有4款PTK7 ADC處于臨床階段，其中科倫博泰的SKB-518已經(jīng)率先啟動(dòng)2期臨床，進(jìn)度領(lǐng)先，緊隨其后的普方生物（已被Genmab收購）的PR0-1107，處于臨床1/2期，以及普眾發(fā)現(xiàn)的MTX-13，處于臨床1期。

科倫博泰，SKB-518

SKB-518基于科倫OptiDC?平臺(tái)開發(fā)，采用GGFG-Dxd連接子-載荷（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑），取代早期毒素策略，有望提升治療窗口。

近期，科倫博泰在ClinicalTrials上登記了SKB-518的首個(gè)臨床2期研究，擬用于一線治療失敗的NSCLC和SCLC的治療。另外，SKB-518聯(lián)合百濟(jì)神州的替雷利珠單抗加或不加化療用于肺癌治療的臨床研究也已經(jīng)獲得了CDE的臨床默示許可。

值得一提的是，SKB-518是全球首個(gè)啟動(dòng)2期臨床研究的PTK7 ADC，未來隨著臨床數(shù)據(jù)的釋放，SKB-518或許會(huì)成為下一個(gè)MNC青睞的目標(biāo)。

普方生物，PR0-1107

PRO1107是基于普方生物自主研發(fā)的新型親水性載荷連接子LD343技術(shù)平臺(tái)的ADC藥物，有效載荷為MMAE，DAR為8。

普方生物此前公布的臨床前數(shù)據(jù)，PRO-1107與艾伯維/輝瑞的Cofetuzumab pelidotin臨床前頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)顯示，PRO-1107在抗腫瘤活性和耐受性上優(yōu)于Cofetuzumab pelidotin，并且還具有旁觀者效應(yīng)。

普方生物在2024年初啟動(dòng)了PR0-1107的臨床1/2期研究，擬用于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃食管癌和尿路上皮癌等實(shí)體瘤的治療。

普眾發(fā)現(xiàn)，MTX-13

MTX-13的抗體部分為Ab13，有效載荷為依喜替康，通過T1000偶聯(lián)。

2023年10月，普眾發(fā)現(xiàn)在Mol Cancer Ther.發(fā)表了PTK7 ADC藥物MTX-13的相關(guān)研究。結(jié)果顯示，MTX-13表現(xiàn)出PTK7特異性的細(xì)胞結(jié)合、有效的內(nèi)化和體外釋放，通過DNA損傷和凋亡誘導(dǎo)引起細(xì)胞毒性活性，并具有強(qiáng)烈的旁觀者殺傷作用。

MTX-13的海外權(quán)益已經(jīng)授權(quán)給了Day One Biopharmaceuticals，總金額高達(dá)12億美元。

目前，MTX-13已經(jīng)啟動(dòng)了臨床1期研究，擬用于卵巢癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胃/胃食管交界處腺癌、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌等實(shí)體瘤的治療。

在以上處于臨床階段的PTK7單抗ADC之外，百奧賽圖提前布局了多款雙靶點(diǎn)ADC，其中PTK7/B7H3雙靶點(diǎn)ADC藥物BCG034已經(jīng)授權(quán)給IDEAY，此外還有PTK7/EGFR、PTK7/TROP2等兩款雙靶點(diǎn)ADC處于臨床前階段。

目前處于臨床活躍階段的PTK7 ADC還尚未公布臨床數(shù)據(jù)，但已經(jīng)有多款藥物達(dá)成了交易，可見隨著技術(shù)平臺(tái)的升級(jí)，業(yè)內(nèi)十分看好PTK7 ADC的潛力。

未來1-2年，隨著早期臨床數(shù)據(jù)的讀出，以及雙靶點(diǎn)ADC進(jìn)入臨床，PTK7靶點(diǎn)有望進(jìn)一步驗(yàn)證其治療實(shí)體瘤的潛力，并可能催生新一輪交易。