▎藥明康德

編者按：蛋白質(zhì)瓜氨酸化修飾與多種疾病相關(guān)，作為催化此過(guò)程的關(guān)鍵酶，一種脫亞胺酶成為了藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。近期一項(xiàng)研究基于蛋白結(jié)構(gòu)，開發(fā)了針對(duì)這種脫亞胺酶的新型抑制劑分子，展現(xiàn)出廣譜抑制潛力。該抑制劑為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療提供了新思路。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病及癌癥等多種疾病背后，都有蛋白質(zhì)瓜氨酸化異常的身影。蛋白質(zhì)瓜氨酸化主要由一種脫亞胺酶催化完成，這一過(guò)程將帶精氨酸殘基轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和蛋白間相互作用。因此，開發(fā)針對(duì)這種脫亞胺酶的抑制劑，有望成為干預(yù)這類疾病的全新治療策略。

近期，一項(xiàng)研究在這一領(lǐng)域取得了新的進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這類脫亞胺酶家族成員中普遍存在一個(gè)保守的變構(gòu)結(jié)合口袋，他們基于這一結(jié)構(gòu)特征成功開發(fā)出可靶向特定脫亞胺酶亞型的抑制劑。進(jìn)一步研究還表明，基于該變構(gòu)位點(diǎn)優(yōu)化設(shè)計(jì)的配體分子能強(qiáng)效抑制目標(biāo)亞型，其作用蛋白譜比傳統(tǒng)的選擇性抑制劑明顯更寬，為廣譜抑制策略奠定了基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先從430萬(wàn)種化合物中鑒定出一種可特異性抑制脫亞胺酶家族某一成員的抑制劑。結(jié)構(gòu)分析顯示，該抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)與已知選擇性配體的結(jié)合位點(diǎn)完全不同，而是靶向酶的一個(gè)全新變構(gòu)位點(diǎn)。

圖片來(lái)源：123RF

通過(guò)迭代配體設(shè)計(jì)策略，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)出活性顯著提升的第二代抑制劑分子。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，第二代抑制劑對(duì)特定脫亞胺酶亞型介導(dǎo)的瓜氨酸化反應(yīng)的抑制效力遠(yuǎn)超初代分子；同時(shí)，該分子還能與這種脫亞胺酶家族的其他亞型結(jié)合，暗示其具備廣譜抑制潛力。

為驗(yàn)證新一代抑制劑的廣譜性，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)這種脫亞胺酶活性高度依賴鈣離子的特性，設(shè)置了不同鈣離子濃度梯度，評(píng)估抑制劑的抑制效果。結(jié)果顯示：在低鈣條件下，該分子對(duì)4種具有催化活性的脫亞胺酶亞型均展現(xiàn)出相近的抑制活性；而在高鈣條件下，其對(duì)特定亞型的抑制作用顯著升高。此外，新一代抑制劑與已知脫亞胺酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)特定亞型的抑制效果呈現(xiàn)強(qiáng)烈協(xié)同，為聯(lián)合用藥策略提供了依據(jù)。

在細(xì)胞水平驗(yàn)證中，研究人員在人中性粒細(xì)胞中測(cè)試了新一代抑制劑抑制蛋白質(zhì)瓜氨酸化的實(shí)際效力。結(jié)果表明，該分子能有效阻斷離子霉素誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)瓜氨酸化。其對(duì)多種具備催化活性的脫亞胺酶亞型均表現(xiàn)出顯著抑制活性，充分體現(xiàn)了廣譜抑制的優(yōu)勢(shì)。

綜上，這項(xiàng)研究不僅揭示了這種脫亞胺酶變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)聯(lián)，更為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的新型藥物開發(fā)提供了依據(jù)。未來(lái)，基于這一變構(gòu)位點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)有望催生更多高效低毒的候選藥物，同時(shí)為探索脫亞胺酶在更多疾病中的作用機(jī)制提供有力支持。

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