結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤排名前三。進展性腺瘤或晚期鋸齒狀病變是結(jié)直腸癌明確的癌前病變因素，但臨床上尚缺乏安全有效的藥物用于結(jié)直腸腺瘤的防治或復(fù)發(fā)。

近日，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)全國重點實驗室孫洋教授團隊，聯(lián)合南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院陳紅旗博士在歐洲腫瘤免疫學(xué)會會刊Journal forImmunoTherapyof Cancer上發(fā)表題為Cannabidiol suppressesemergency MDSCsgeneration by disturbing EEF1B2-mediated C/EBPβ protein synthesis in colorectal adenomas的研究論文。該研究揭示了天然活性分子大麻二酚抑制結(jié)直腸腺瘤進展的分子機制：其通過靶向結(jié)合EEF1B2并抑制該蛋白的翻譯延伸功能，干擾下游轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的合成，從而阻斷腫瘤微環(huán)境中髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的分化與生成。這一過程重塑了腺瘤局部的免疫抑制微環(huán)境，促進了T細(xì)胞活化，最終抑制了結(jié)直腸腺瘤進展。

研究背景

臨床挑戰(zhàn)：結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤排名前三。進展性腺瘤或晚期鋸齒狀病變是 結(jié)直腸癌明確的癌前病變因素，內(nèi)鏡下或手術(shù)切除是治療結(jié)直腸腺瘤的主要手段。目前臨床上尚缺乏安全有效的藥物用于結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防、治療或復(fù)發(fā)。結(jié)直腸腺瘤的癌變過程通常存在5-10年的關(guān)鍵時間窗口，把握此窗口期進行早期預(yù)防與干預(yù)，意義重大且尤為緊迫。

關(guān)鍵問題：在結(jié)直腸腺瘤階段實施早期免疫干預(yù)，能否有效阻止其向結(jié)直腸癌的進展？其關(guān)鍵免疫調(diào)控機制是什么？

研究切入點：基于課題組前期關(guān)于大麻二酚調(diào)控巨噬細(xì)胞代謝并抑制結(jié)腸癌進展的研究基礎(chǔ)， 該研究進一步利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，系統(tǒng)解析了大麻二酚在結(jié)腸腺瘤階段的免疫調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大麻二酚可顯著減少結(jié)腸腺瘤小鼠模型中髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的募集。鑒于MDSCs在腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的核心作用，該研究圍繞其分化與調(diào)控機制展開了深入研究。

主要發(fā)現(xiàn)

無論在AOM/DSS結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化模型還是高脂飲食誘導(dǎo)的Apcmin/+小鼠原發(fā)性結(jié)腸腺瘤模型中，大麻二酚均可顯著抑制結(jié)腸腺瘤的發(fā)生發(fā)展。單細(xì)胞測序結(jié)果提示，大麻二酚能顯著降低兩種模型中MDSCs的數(shù)量。機制上，大麻二酚通過直接結(jié)合EEF1B2蛋白的鳥嘌呤核苷酸交換因子結(jié)構(gòu)域，抑制其翻譯延伸功能，進而干擾下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的蛋白合成。該過程阻斷了MDSCs的分化與生成，增強了T細(xì)胞活化，最終抑制了結(jié)直腸腺瘤進展。

研究意義與展望

• 該研究揭示了大麻二酚在抑制結(jié)直腸腺瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，為結(jié)直腸腺瘤的早期預(yù)防與干預(yù)提供了新的潛在治療策略；

• 該研究發(fā)現(xiàn)了大麻二酚可作為一種天然的小分子EEF1B2抑制劑，通過阻斷C/EBPβ的蛋白翻譯合成，抑制髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的分化與生成，進而重塑結(jié)直腸腺瘤的免疫微環(huán)境；

• 該研究不僅證實了大麻二酚在結(jié)直腸腺瘤中的治療潛力，也凸顯了其靶向EEF1B2-C/EBPβ軸在多種MDSCs相關(guān)疾病中的廣泛應(yīng)用前景。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院潘潔博士（現(xiàn)在南京醫(yī)科大學(xué)工作）和趙立鑫碩士為該論文的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫洋教授、南京中醫(yī)藥大學(xué)程海波教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院陳紅旗博士為該論文的共同通訊作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐強教授對該研究提出寶貴意見。

原文鏈接：https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013081

制版人：十一

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