PDC的風，這兩天差不多要刮走了。

多肽偶聯(lián)藥物（PDC）領(lǐng)域，很長一段時間被譽為ADC的接棒者。然而，最近行業(yè)先驅(qū)Bicycle Therapeutics接二連三的挫折，給該領(lǐng)域蒙上了一層陰影。

早在去年年底，其核心產(chǎn)品之一Nectin-4 PDC（Zelenectide Pevedotin）療效不及預(yù)期，帶動股價大跌31%；就在前日，核心合作伙伴Genentech則拋出了分手協(xié)議，也順帶引起了公司的重組裁員計劃。

曾經(jīng)的Bicycle可謂風頭無兩，左手牽AZ，右手攜羅氏，算得上是PDC這個新型領(lǐng)域的“燈塔”，如今，燈塔的幻滅一度也給這整個領(lǐng)域蒙上了一層陰影。

那么，這究竟是一家公司的個別困境，還是整個PDC平臺發(fā)出的危險信號？

該領(lǐng)域何時才能出來一款能夠一錘定音、具有里程碑意義的突破性產(chǎn)品——屬于它自己的“Enhertu”？

兩種偶聯(lián)藥物的故事

ADC大家很熟悉了，一個起制導作用的“抗體”，加上新型化療藥，然后用linker連接起來，三個部分排列組合，構(gòu)成了如今一二三代ADC。

而PDC就是把抗體換成了在減肥藥領(lǐng)域里大火的多肽。

其實，二者最核心的區(qū)別，就是分子量與腫瘤穿透性。PDC的分子量通常在2-20 kDa之間，遠小于ADC的超過150 kDa 。理論上，這種小尺寸使其能夠更快地從血管中滲出，并更深地穿透實體瘤致密的基質(zhì)，從而可能克服限制ADC在實體瘤中療效的“結(jié)合位點屏障”效應(yīng)（binding site barrier） 。

而小分子量還有一個優(yōu)勢，就是生產(chǎn)層面更簡單，具有成本優(yōu)勢。

但缺點就是，因為其結(jié)構(gòu)簡單，表現(xiàn)出快速的腎臟清除和極短的血漿半衰期，這些帶著“彈頭”的載體，很容易被消耗掉（往好了看是全身脫靶風險低），但也因此對給藥頻次和濃度提出了要求。

而從更深層次看，PDC與ADC之間的選擇并非一個“誰更好”的絕對問題，而是針對特定生物學挑戰(zhàn)的最優(yōu)工程解決方案問題。ADC的長半衰期和高親和力，非常適合那些需要持續(xù)暴露且靶點易于在血液循環(huán)或細胞表面觸及的場景。

而PDC的快速穿透和清除特性，則理論上更適用于血管化程度差的實體瘤，或者那些需要“快準狠”的短暫強效打擊而非持續(xù)暴露的治療場景。

這意味著，一個成功的PDC策略需要一個整體性的設(shè)計理念：其多肽、連接子和載荷必須協(xié)同工程化，以充分利用其獨特的PK/PD特性。

Bicycle，顧名思義，就是設(shè)計了兩個環(huán)肽，真就長得跟自行車一樣。

不知道這么設(shè)計，從結(jié)構(gòu)生物學角度上，到底會不會避免前文提到的一些問題（這里有請結(jié)構(gòu)生物學大神來回答下）。但其令人詬病的是，用的載荷還是老一代的MMAE，這玩意殺傷力是強，但是毒性太大，如今在ADC領(lǐng)域已經(jīng)被喜樹堿、拓撲異構(gòu)酶抑制劑等三代載荷所替代。

不過盡管如此，Bicycle公司在取得并不遜色于Padcev的數(shù)據(jù)的前提下，也一再強調(diào)其藥物具有差異化的安全性特征，特別是嚴重（3級及以上）的周圍神經(jīng)病變、皮膚反應(yīng)和眼部疾病的發(fā)生率較低，而這些正是Nectin-4 ADC領(lǐng)域看門產(chǎn)品Padcev已知的毒性問題 。

但Bicycle終究還是沒能真正的將PDC帶向一個新的高度，如今其與基因泰克的分手，也把這份重任留給了后來者。

舊套路和新戰(zhàn)場

單打獨斗不行，就找聯(lián)用，ADC其實也是這個策略，如今已經(jīng)成了IO的黃金搭檔。

其科學邏輯也是類似，在于PDC通過選擇性地殺死腫瘤細胞，能夠誘導免疫原性細胞死亡。這一過程會釋放腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），從而激活免疫系統(tǒng)，增加T細胞浸潤，將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，最終與依賴預(yù)先存在的免疫應(yīng)答的IO治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng) 。

Bicycle的zelenectide pevedotin的“革命性數(shù)據(jù)”就是與K藥的聯(lián)合在mUC中顯示出鼓舞人心的早期活性 。

而除了它之外，Cybrexa的臨床前數(shù)據(jù)明確顯示，其alphalex PDC可誘導持久的抗腫瘤免疫，并與抗PD-L1療法產(chǎn)生協(xié)同作用 。

此外，PDC*line Pharma的癌癥疫苗（一種基于樹突狀細胞的PDC平臺）與帕博利珠單抗聯(lián)用，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中取得了55%的ORR，并且免疫應(yīng)答的強度與無進展生存期（PFS）顯著相關(guān) ，這為將基于多肽的抗原遞送/呈遞與免疫檢查點抑制劑結(jié)合提供了強有力的臨床概念驗證。

但目前，PDC在和IO聯(lián)合療法里，到底比ADC好在哪里，還沒有定論。

不過，PDC相比ADC，已經(jīng)在慢性病和自免里展露頭角了。尤其是前者，這是ADC目前還未大范圍涉獵的方向。

一個是用多肽靶向纖維化組織并遞送抗纖維化藥物。

例如，靶向基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解的膠原蛋白，或使用多肽遞送絲裂霉素C等藥物以防止疤痕形成 。一些多肽本身也具有抗纖維化活性 。這為肝、肺、心臟纖維化等巨大市場打開了新的大門。

至于自身免疫性疾病， 靶向遞送的原理在這里同樣適用。

PDC可以將載荷從細胞毒素更換為免疫調(diào)節(jié)劑，并將其精確遞送至過度活躍的免疫細胞 。這種方法可用于在類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和多發(fā)性硬化癥（MS）等疾病中重建免疫耐受或選擇性抑制促炎通路 。這與ADC在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病中的探索類似 ，但PDC可能具有更低的免疫原性和更好的組織穿透性等優(yōu)勢。

將PDC的應(yīng)用擴展到非腫瘤領(lǐng)域，從根本上改變了整個行業(yè)的風險狀況和長期估值邏輯。

腫瘤學是一個高風險、高回報但競爭激烈的領(lǐng)域。而纖維化和自身免疫病等慢性疾病則代表著規(guī)模龐大、市場持久且競爭格局不同的市場。

一個擁有能夠同時應(yīng)用于腫瘤和非腫瘤適應(yīng)癥的PDC平臺公司（例如，通過將載荷從毒素更換為抗炎藥），就擁有了一個多樣化的機會組合。

這種“產(chǎn)品中的平臺”潛力意味著，即使某個特定的腫瘤項目失敗，其底層技術(shù)對于其他應(yīng)用仍然保留著巨大的價值。

那些牌桌上的玩家們

除了Bicycle，海外的PDC玩家，還有一家繞不開的小公司，叫PeptiDream。

人如其名，這公司是真的一家在多肽領(lǐng)域“造夢”的選手。旗下技術(shù)平臺能大量生產(chǎn)各種環(huán)肽庫，也是各大有肽相關(guān)業(yè)務(wù)MNC的合作伙伴。

據(jù)稱，其“多肽夢工廠”如今已經(jīng)生產(chǎn)出來40多款PDC藥物，雖然直到如今還沒有上市的，但已經(jīng)簽下的合作訂單不容小覷。

回到中國，目前在該領(lǐng)域布局的先行者里，已經(jīng)算半個出圈的，同宜生物算一個典型。

這家公司弄了個Bi-XDC平臺，這個“X”也有換成多肽的，比如其核心進度產(chǎn)品CBP-1008、1018、1019，圍繞FRα、PSMA和TRPV6這幾個靶點排列組合，并在載荷上做了一些更新迭代，目前已經(jīng)有在中美兩地的臨床布局。

盛諾基，這家原本搞中藥現(xiàn)代化的公司，在2022年農(nóng)歷新年前火速批了一款治療肝癌的淫羊藿素（阿可拉定）軟膠囊。怎么看著都不像會和多肽有關(guān)的公司，卻有一個臨床進度很超前的PDC產(chǎn)品，SNG1005。

這玩意主打能突破血腦屏障，因此適應(yīng)癥是有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，倒是確實用到了PDC“穿透性強”這一特點。不過其載荷還是一代化療藥，臨床進度雖然很快，但目前仍缺少“革命性數(shù)據(jù)”。不過，這家公司的股東陣容，著實有點強大。

在PDC治慢病的，還有一家很值得提的，就是轉(zhuǎn)型中的百洋醫(yī)藥。

百洋引進了一款來自廣州中山企業(yè)萊博瑞辰的RAB001，適應(yīng)癥是用于治療骨壞死。

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死（NONFH），特別是股骨頭壞死是骨科領(lǐng)域常見、多發(fā)的難治性疾病，患者數(shù)量龐大。目前，全球范圍內(nèi)骨壞死患者數(shù)量已超過3000萬，其中中國患者數(shù)量超過1000萬，并且這一數(shù)字還在以每年超過20萬的速度持續(xù)增長。

然而，當下并無治療該疾病的有效藥物，而手術(shù)治療又存在著費用高、創(chuàng)傷和副作用大、恢復困難的缺點，亟需更優(yōu)的治療手段。

目前，RAB001剛剛啟動了一項和骨科經(jīng)典用藥——默沙東的阿侖膦酸頭對頭比較的實驗。

如果這個能成，也算是給整個PDC領(lǐng)域打開一個新的思路：不一定非要去卷腫瘤，慢病領(lǐng)域還有著相當大的空間，最重要的是，那些長期“霸占”指南一線的，都是恨不得上個世紀的經(jīng)典老藥。

倒不是說“老藥”一定不好，而是這幾年分子生物學領(lǐng)域發(fā)展太快了，基于能對標PDC的最新技術(shù)，去做出相較于傳統(tǒng)小分子的臨床增量，是一件確定性很大的事情。

大概這也是百洋這家老牌公司，繞開ADC、繞開腫瘤，而是選擇相對小眾的慢病領(lǐng)域去耕耘的原因之一。

或許，這也是國內(nèi)這一批沒趕上ADC、雙抗、自免等熱門領(lǐng)域公司的解法之一。

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