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《世界科學(xué)》在上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助下，共同策劃“走近科學(xué)”欄目，對(duì)獲得國(guó)家及上海市科技獎(jiǎng)勵(lì)的成果進(jìn)行科普化報(bào)道。本文圍繞2024年度上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)項(xiàng)目“基因編輯與細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)的開(kāi)發(fā)及轉(zhuǎn)化應(yīng)用”展開(kāi)。該項(xiàng)目由華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的劉明耀教授、杜冰教授、李大力教授等領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)完成。

項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)合影：劉明耀教授（右2）、杜冰教授（左1）、李大力教授（右1）、張楫欽研究員（左2）

2000年6月26日，參加人類(lèi)基因組工程項(xiàng)目的美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和中國(guó)的六國(guó)科學(xué)家共同宣布，人類(lèi)基因組草圖的繪制工作已經(jīng)完成。這標(biāo)志著破解人類(lèi)生命天書(shū)成為可能。同時(shí)，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)很多疾病是由基因變異造成的。

2013年，華裔科學(xué)家張鋒的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)橫空出世。這項(xiàng)技術(shù)的誕生意味著，人類(lèi)有可能通過(guò)基因編輯，去治療一些傳統(tǒng)方法無(wú)法治療的疾病。

在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市生物醫(yī)藥專(zhuān)項(xiàng)等項(xiàng)目的支持下，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉明耀、杜冰、吳宇軒、李大力教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海邦耀生物科技有限公司、堯唐（上海）生物科技有限公司開(kāi)發(fā)了多款創(chuàng)新的基因細(xì)胞療法，并取得了一系列突破性進(jìn)展，讓遺傳性疾病、腫瘤以及自身免疫性疾病等原本無(wú)藥可醫(yī)的疾病得到了有效治療。

團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的異體通用型CAR-T技術(shù)顛覆了“120萬(wàn)元治療血液腫瘤”的傳統(tǒng)CAR-T技術(shù)，讓幾萬(wàn)元治療血液腫瘤和自身免疫性疾病成為可能。團(tuán)隊(duì)相關(guān)技術(shù)先后獲得“2024年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”“2022年度中國(guó)血液學(xué)十大研究進(jìn)展”“中國(guó)2022年度重要醫(yī)學(xué)進(jìn)展”等榮譽(yù)，相關(guān)成果也被《細(xì)胞》（

Cell

異體UCAR-T療法獲評(píng)2024年度“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”

迄今，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員共發(fā)表SCI論文300余篇，其中作為第一作者以及通信作者（含并列）在《自然》（

Nature

Cell

2022年，非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T技術(shù)成果發(fā)表在《自然》雜志上

向全球交出“一次性治愈”地中海貧血癥的優(yōu)選方案

2020年7月，劉明耀、吳宇軒團(tuán)隊(duì)與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院付斌教授合作完成了全球首例利用基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度“地中海貧血”（簡(jiǎn)稱(chēng)“地貧”）幼兒患者的嘗試。

該患者已被治愈，5年過(guò)去了，現(xiàn)在他身心健康、活潑開(kāi)朗，最喜歡的運(yùn)動(dòng)就是打籃球和游泳。

邦耀生物地貧基因療法的首例重型患者至今”脫貧“5年的近照

地貧本質(zhì)上是一種因?yàn)榛蛉毕輰?dǎo)致珠蛋白合成異常的血液疾病。構(gòu)成血紅蛋白的α和β珠蛋白鏈的合成比例失衡，紅細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)壽命縮短的情況，導(dǎo)致患者呈現(xiàn)出持續(xù)性貧血狀態(tài)?！唉恋刂泻Ｘ氀焙汀唉碌刂泻Ｘ氀狈謩e以α和β珠蛋白鏈合成減少為特征，是兩種最常見(jiàn)的地貧。

地貧因最早在地中海沿岸的意大利、希臘、馬耳他等地區(qū)被發(fā)現(xiàn)而得名。在我國(guó)廣東及廣西兩省中，地貧基因缺陷發(fā)生率分別達(dá)到了10％和20％。以往，輸血是治療輸血依賴(lài)型地貧最常用的方法。

劉明耀團(tuán)隊(duì)的工作就是修復(fù)患者的造血干細(xì)胞，讓胎兒血紅蛋白“重獲新生”，即通過(guò)重新激活γ-珠蛋白鏈（γ-珠蛋白鏈?zhǔn)菢?gòu)成特定類(lèi)型血紅蛋白的重要亞基）的合成，提高胎兒血紅蛋白的表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)血紅蛋白的功能性替代。

“人體中的紅細(xì)胞是由造血干細(xì)胞分化而來(lái)的。為了有效治療β地中海貧血，我們就把患者的造血干細(xì)胞取出來(lái)，利用基因編輯技術(shù)重啟胎兒血紅蛋白的表達(dá)，然后將其重新注入患者體內(nèi)，完成治療。”

杜冰告訴記者，造血干細(xì)胞會(huì)終身持續(xù)分化，但這樣的修復(fù)僅對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生影響，所以患者能回到正常的生活狀態(tài)。

從某種意義上說(shuō)，這一療法將徹底改變地貧患者的人生。它已使15名地貧患者100%擺脫輸血依賴(lài)，解決了他們因“終身輸血”背負(fù)的沉重經(jīng)濟(jì)和生活壓力。

目前該療法的臨床2期研究已經(jīng)基本完成，計(jì)劃于2026年啟動(dòng)新藥上市的申報(bào)工作。在臨床反饋中，該療法的安全性和有效性遠(yuǎn)超國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品，具有靶向性好、安全性高、適用年齡范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢(shì)。

“讓我們?yōu)橹湴恋氖?，中?guó)人向世界提供了‘一次性治愈地貧’的優(yōu)選方案。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年約有30萬(wàn)─40萬(wàn)的地貧患者出生，其中不少是在‘一帶一路’國(guó)家。未來(lái)我們有信心將該療法推廣到全世界。”

120萬(wàn)元天價(jià)治療費(fèi)用？未來(lái)可能只需幾萬(wàn)元

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周?chē)M織器官中，發(fā)揮免疫功能。其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，能夠抵御和消滅“敵人”（如感染、腫瘤、外來(lái)異物等）。

中國(guó)人對(duì)于用免疫療法治療腫瘤的了解主要源自?xún)纱笮侣勈录?/p>

其一是關(guān)于患滑膜肉瘤病的大學(xué)生魏則西的，他在對(duì)傳統(tǒng)治療方法深感無(wú)望后，轉(zhuǎn)向尚處于臨床試驗(yàn)階段的“生物免疫療法”，還為此花費(fèi)了20多萬(wàn)元的醫(yī)療費(fèi)（最后依然失去了生命），引起社會(huì)嘩然。

其二是“上海120萬(wàn)一針的抗癌神藥上市”的新聞，稱(chēng)患者花費(fèi)120萬(wàn)元完成CAR-T治療，兩個(gè)月后癌細(xì)胞就可清零。

事實(shí)上，該療法起源于美國(guó)。美國(guó)女孩艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）在5歲時(shí)不幸患上了急性淋巴細(xì)胞白血病。2012年，費(fèi)城醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了CAR-T的臨床試驗(yàn)，艾米莉幸運(yùn)地成為接受這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的一員；更幸運(yùn)的是，她在此次治療中被治愈，至今已無(wú)癌生存13年。

“很多人認(rèn)為120萬(wàn)元是天價(jià)，但是如果我們?nèi)徱暺渲委熯^(guò)程就會(huì)發(fā)現(xiàn)，制定這個(gè)價(jià)格有其合理的一面。其治療過(guò)程是這樣的：首先要取出患者的體細(xì)胞，再由十多位醫(yī)生、科學(xué)家對(duì)患者體細(xì)胞中的T細(xì)胞進(jìn)行改造，這大概需要三周時(shí)間，之后，需要將編輯好的體細(xì)胞送回醫(yī)院，回輸給患者，完成一對(duì)一的個(gè)性化治療?！?/p>

杜冰介紹說(shuō)，之所以要取出患者的體細(xì)胞，是因?yàn)橛盟说捏w細(xì)胞改造，患者身體會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)。也正是因?yàn)檫@個(gè)原因，批量生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)，所以該療法的成本和價(jià)格就居高不下。

劉明耀團(tuán)隊(duì)的突破性在于，他們利用基因編輯技術(shù)把可能產(chǎn)生排異的基因去除掉，進(jìn)而把CAR-T細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化。

“CAR-T療法針對(duì)B細(xì)胞血液腫瘤類(lèi)疾病的治療效果是顯而易見(jiàn)的，很多病人甚至可以實(shí)現(xiàn)終身治愈，這些疾病包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等。我們現(xiàn)在不會(huì)選擇用患者自身的體細(xì)胞進(jìn)行改造，而是選擇用20歲左右的健康志愿者身上更加強(qiáng)健的T細(xì)胞進(jìn)行改造，并把會(huì)產(chǎn)生排異的表面抗原去掉，使其可以為幾百人，甚至幾千人使用，這也可以從根本上解決CAR-T療法成本過(guò)高的問(wèn)題。通過(guò)與上海長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)合作，我們生產(chǎn)的細(xì)胞成為全球首個(gè)應(yīng)用于自身免疫性疾病治療的異體通用型CAR-T細(xì)胞?！?/p>

杜冰透露說(shuō)，該技術(shù)已經(jīng)成功治療了數(shù)十名腫瘤和自身免疫性疾病患者，效果十分喜人。目前該產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床1期研究，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，病人不用再承擔(dān)天價(jià)的醫(yī)療費(fèi)用，只需要自費(fèi)幾萬(wàn)元就有機(jī)會(huì)享受到國(guó)際最前沿的免疫細(xì)胞治療技術(shù)。

除此之外，為了有效降低CAR-T細(xì)胞的成本，提高其臨床安全性和有效性，劉明耀團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了國(guó)際領(lǐng)先的非病毒PD-1定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)。

“慢病毒是基因治療中一個(gè)重要的‘基因遞送’工具，它和艾滋病病毒是‘親戚’關(guān)系，工作原理就是將病毒的基因插入體細(xì)胞基因組中去，和人體基因融于一體。艾滋病之所以難以根治，也正是因?yàn)檫@個(gè)道理。早期的CAR-T免疫細(xì)胞治療就使用慢病毒把需要的基因隨機(jī)插入T細(xì)胞的基因組中來(lái)制備，但這種做法有較大風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槁《静迦牖蚪M是隨機(jī)模式，可以發(fā)生在任何一個(gè)堿基對(duì)上，如果恰巧遇到抑癌基因，就可能誘發(fā)細(xì)胞癌變。正因?yàn)槿绱耍?024年美國(guó)食品藥品管理局要求細(xì)胞免疫療法CAR-T制備企業(yè)或自制備醫(yī)療機(jī)構(gòu)在CAR-T藥品說(shuō)明書(shū)中添加‘黑框警告’，提醒醫(yī)生和患者細(xì)胞免疫療法本身也可能誘發(fā)繼發(fā)性癌癥?！?/p>

杜冰介紹說(shuō)，華東師范大學(xué)團(tuán)隊(duì)的重大貢獻(xiàn)是利用基因編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)特異性基因位點(diǎn)的改造，從此“插入”不再是隨機(jī)模式，工作人員可選擇抑制T細(xì)胞免疫活性的位點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)插入，將其定點(diǎn)敲除，如此既表達(dá)了CAR-T免疫基因，又破壞了抑制基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了T細(xì)胞功能的增強(qiáng)，起到了一石二鳥(niǎo)的效果。

在此基礎(chǔ)上，劉明耀教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院黃河教授合作，基于非病毒PD-1定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)，完成了世界首例針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者的治療，并成功治療了21名淋巴瘤患者，臨床完全緩解率達(dá)到85.7%。

未來(lái)還將挺進(jìn)“實(shí)體腫瘤”治療領(lǐng)域

團(tuán)隊(duì)在基因治療和細(xì)胞治療領(lǐng)域均取得了非凡的成績(jī)，各類(lèi)成果也在轉(zhuǎn)化中，未來(lái)的經(jīng)濟(jì)效益將是千億級(jí)別的。

根據(jù)Custom Market Insights的預(yù)測(cè)，全球細(xì)胞和基因療法的市場(chǎng)規(guī)模2024年約為212.3億美元，2025年預(yù)計(jì)達(dá)252億美元，到2034年將增至約1186.3億美元，2025年至2034年的復(fù)合年增長(zhǎng)率約為18.79%。

過(guò)去CAR-T療法注重應(yīng)對(duì)血液腫瘤疾病，未來(lái)還有望治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、天皰瘡、血管炎、皮肌炎等。自身免疫性疾病患者人群龐大，中國(guó)的相關(guān)市場(chǎng)規(guī)模也在逐漸擴(kuò)大，預(yù)估到2030年將達(dá)到百億美元級(jí)別，千億市場(chǎng)有待開(kāi)發(fā)。因此，這個(gè)療法未來(lái)的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益將十分可觀。

血液腫瘤僅是腫瘤類(lèi)型的一小部分，而實(shí)體瘤病例的比例達(dá)到90%以上，未來(lái)華東師范大學(xué)團(tuán)隊(duì)還將挺進(jìn)實(shí)體瘤領(lǐng)域，輔助攻克實(shí)體瘤。

“目前CAR-T療法也被運(yùn)用在實(shí)體瘤的臨床治療上，一般是終末期治療，也就是當(dāng)所有靶點(diǎn)藥物治療已經(jīng)不起作用的時(shí)候，CAR-T療法擔(dān)當(dāng)最后的守護(hù)者，可以適當(dāng)延長(zhǎng)晚期患者的壽命，提高終末期生存的質(zhì)量。當(dāng)然也有個(gè)別治愈的案例?！?/p>

杜冰坦言，最大的難點(diǎn)在于實(shí)體腫瘤形成的原因比較復(fù)雜，涉及一系列細(xì)胞突變，同時(shí)實(shí)體腫瘤強(qiáng)大的免疫抑制微環(huán)境會(huì)嚴(yán)重阻礙CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷，傳統(tǒng)單一的治療策略難以實(shí)現(xiàn)有效的治療。

目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有一些團(tuán)隊(duì)嘗試用CAR-T療法治療胃癌等實(shí)體腫瘤，并看到了不錯(cuò)的療效。

“未來(lái)我們也將利用基因編輯技術(shù)在實(shí)體腫瘤的CAR-T治療中尋找突破點(diǎn)，從療效、成本和安全性等多個(gè)方面系統(tǒng)提升CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤治療中的臨床可及性?！?/p>

目前團(tuán)隊(duì)已經(jīng)與 長(zhǎng)征醫(yī)院相關(guān)團(tuán)隊(duì)合作，嘗試進(jìn)行多種實(shí)體腫瘤的 CAR-T 治療臨床研究。

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